Вакцина против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) при радиологически изолированном синдроме (РИС)

Рассеянный склероз (РС) стал свидетелем соответствующего терапевтического прогресса в последнее десятилетие. Несмотря на это, безопасность, качество жизни и чрезмерное лечение остаются элементами серьезной озабоченности субъектов. Безопасные и управляемые методы лечения, которые можно использовать с момента (биологического) начала заболевания без риска избыточного лечения, являются важными неудовлетворенными потребностями при РС.

После необычайного прогресса в лечении рецидивирующе-ремиттирующего (РР) рассеянного склероза (РС) с помощью трансляционных исследований в этой области предстоит решить две основные неудовлетворенные потребности: прогрессирующий РС и «мечта» о мире, свободном от РС. Что касается последнего, исследователи могут надеяться воплотить мечту в жизнь, если поймут этиологию болезни и, следовательно, разработают окончательное лечение. К сожалению, такой точки зрения нет, и нельзя считать само собой разумеющимся, что этиологические мишени, однажды обнаруженные, будут легко излечимы.

Более реалистичной и прагматичной перспективой может быть предотвращение клинического начала заболевания, область исследований, которая обещает стать все более важной, поскольку интеграция генетических данных с эндофенотипами, магнитно-резонансной томографией и другими биомаркерами улучшает способность прогнозировать развитие болезни. заболевание при клинических обстоятельствах.

Эпидемиологические данные, подтверждающие прием добавок витамина D и воздержание от курения, являются кандидатами на первичную и вторичную профилактику заболевания. Среди других вмешательств, которые могут иметь характеристики, совместимые с характеристиками профилактического лечения, вакцина Bacille Calmette-Guerin (BCG) была протестирована с обнадеживающими результатами при раннем РС и клинически изолированном синдроме (КИС). Знание того, что болезнь-модифицирующая терапия работает лучше всего на ранних стадиях демиелинизирующего процесса, поднимает вопрос о том, стоит ли пробовать этот безопасный, дешевый и удобный подход у людей с рентгенологически изолированным синдромом (RIS).

Рентгенологически изолированный синдром — это новое состояние, диагностируемое, когда непредвиденная магнитно-резонансная томография (МРТ) обнаруживает пространственную диссеминацию головного мозга фокальных поражений белого вещества (БВ), с высокой вероятностью РС, у субъектов без симптомов РС и с нормальными неврологическими обследованиями. Приблизительно у одной трети и двух третей пациентов наблюдается соответственно клиническое начало и/или рентгенологическое прогрессирование в течение среднего периода наблюдения в течение пяти лет. Тем не менее, были выявлены предикторы (мужской пол, возраст < 37 лет, поражение спинного мозга) более высокого риска прогрессирования, а конверсия в клинически изолированные синдромы (КИС) была описана у 84% пациентов с РИИ с поражением спинного мозга в течение среднего времени 1,6. лет со дня первой МРТ; Недавно было показано, что те же предикторы предшествуют эволюции в сторону первично-прогрессирующего рассеянного склероза. Следует ли лечить это состояние, в настоящее время остается клинической загадкой.

Вакцина Bacille Calmette-Guérin (BCG) может обладать этими характеристиками, поскольку она оказывает благотворное влияние на ранние стадии рассеянного склероза и первые эпизоды демиелинизации. Будучи безопасным, дешевым и удобным, исследователи предлагают изучить его использование для предотвращения прогрессирования демиелинизирующего процесса при рентгенологически изолированном синдроме.

Такой подход, как вакцина БЦЖ, кажется подходящим в качестве передового иммуномодулирующего подхода для людей с РИС. Этот проект предлагается в контексте деятельности Центра экспериментальной неврологической терапии (ЦЕНТРЫ - специальный проект Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS специально посвящен испытаниям фазы II такого рода (независимые, перепрофилированные исследования, которые могут финансироваться только некоммерческими организациями).

1.2 Предварительные результаты

Экспериментальные и эпидемиологические данные свидетельствуют о пользе воздействия микробных продуктов (при отсутствии инфекции, как в случае вакцинации) при аутоиммунитете, включая РС. В пилотном исследовании вакцина БЦЖ была безопасной и эффективной в снижении активности заболевания на МРТ и риска развития стойких Т1-гипоинтенсивных поражений («черные дыры» — BH — выражение повреждения тканей) у субъектов с РС. Плацебо-контролируемое исследование у людей с клинически изолированным синдромом подтвердило результаты пилотного исследования. Исследователи наблюдали улучшение активности заболевания на МРТ, уменьшение развития ГБ, улучшение конверсии в клинически определенный РС в течение 5 лет, в течение которых испытуемые принимали бета-интерферон, начиная с шести месяцев после БЦЖ или плацебо.

Исследователи считают своевременным расширение адъювантного подхода к субъектам с RIS, также учитывая недавние достижения в «метриках», подходящих для анализа этого состояния: недавно нейровизуализация позволила улучшить характеристику RIS (включая выявление лиц с более высоким риском прогрессирования). к рассеянному склерозу, а также для выявления корковых поражений и повреждений аксонов в мозге RIS; иммунно-метаболическое профилирование обеспечивает сложную корреляцию между иммунометаболическими клеточными переменными, что кажется особенно подходящим для анализа доклинической фазы нейровоспаления и изучения подхода, основные механизмы действия которого остаются в значительной степени неизвестно, несмотря на обнадеживающие клинические результаты.

1.3 Научное обоснование и основные задачи

Вакцина БЦЖ продемонстрировала положительное влияние на активность заболевания и, возможно, на повреждение тканей при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе и клинически изолированном синдроме. Теперь исследователи предлагают оценить, оказывает ли вакцина БЦЖ благоприятные биологические эффекты на людей с РИС и если да, то каким образом.

В настоящее время неясно, является ли нейропротекторный/нейрорепаратный потенциал БЦЖ следствием ее способности уменьшать воспаление центральной нервной системы (ЦНС) или зависит от дополнительных и специфических механизмов. Примечательно, что нейропротекция после вакцинации БЦЖ была зарегистрирована на моделях болезни Паркинсона, что предполагает парадигму нейрозащитной вакцины, в которой общая (неаутореактивная) иммунная стимуляция на периферии может ограничивать потенциально вредные реакции микроглии на нейрональное поражение. Соответственно, сходящиеся данные свидетельствуют о роли БЦЖ как индуктора фактора некроза опухоли (ФНО) в другом иммуноопосредованном заболевании, диабете I типа: рецептор 2 ФНО может опосредовать, по крайней мере частично, благоприятные эффекты БЦЖ при нейровоспалении и типе 1, способствуя апоптозу аутореактивных Т-клеток, противодействуя регуляторному дефициту Т-клеток и, наконец, что не менее важно, способствуя восстановлению тканей.

Метаболические аномалии, свидетельствующие о повреждении аксонов, были зарегистрированы у значительной части пациентов с РИС, а корковые поражения лобно-височных долей были связаны с предикторами развития рассеянного склероза (РС), такими как поражение спинного мозга, наличие олигоклональных полос в спинномозговой жидкости и диссеминация во времени на МРТ головного мозга. Исследователи стремятся проверить потенциальные положительные эффекты вакцинации БЦЖ у людей с RIS, оценивая МРТ-метрики макроскопического повреждения головного мозга, а также тонкие повреждения тканей, оцениваемые как традиционными, так и нетрадиционными методами МРТ. С иммунологической стороны исследователи будут оценивать иммунно-метаболический статус людей с РИС, а также их регуляторный потенциал Т-клеток: анализ нескольких параметров обеспечит метаиммунологическое профилирование, которое, как недавно было показано, нарушается при РС. Это будет направлено на создание схемы последующего наблюдения, которая должна позволить контролировать людей с РИС в течение долгого времени, до и после вакцинации БЦЖ.

Для достижения вышеуказанных целей исследователи предлагают проект лонгитюдного исследования продолжительностью 3 года, который считается подходящим с учетом относительной редкости состояния RIS, а также необходимости адекватного последующего наблюдения для получения информативных показателей результатов (см. методы).

Группы, которые привели к вышеупомянутым достижениям, являются сотрудниками этого проекта, что гарантирует опыт и компетентность для проведения предлагаемого исследования.