Szczepionka Bacille Calmette-Guérin (BCG) w zespole izolowanym radiologicznie (RIS)

Stwardnienie rozsiane (SM) było świadkiem istotnego postępu terapeutycznego w ostatniej dekadzie. Niezależnie od tego bezpieczeństwo, jakość życia i nadmierne traktowanie pozostają elementami budzącymi poważne obawy badanych. Bezpieczne i łatwe do opanowania terapie, które można stosować od (biologicznego) początku choroby, bez ryzyka nadmiernego leczenia, to ważne niezaspokojone potrzeby w SM.

Po niezwykłym postępie w leczeniu rzutowo-remisyjnej (RR) stwardnienia rozsianego (SM), dwie główne niezaspokojone potrzeby pozostają do rozwiązania w badaniach translacyjnych w tej dziedzinie: postępujące SM i „marzenie” o świecie wolnym od SM. Jeśli chodzi o to drugie, badacze mogą mieć nadzieję na spełnienie marzenia poprzez poznanie etiologii choroby, a tym samym na zaprojektowanie ostatecznych lekarstw. Niestety taka perspektywa nie jest dostępna ani nie można przyjąć za pewnik, że raz odkryte cele etiologiczne będą łatwe do wyleczenia.

Bardziej realistyczną i pragmatyczną perspektywą może być zapobieganie klinicznemu wystąpieniu choroby, dziedzina badań, która może zyskać na znaczeniu, ponieważ integracja danych genetycznych z endofenotypami, obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego i innymi biomarkerami poprawia zdolność przewidywania rozwoju choroby w warunkach klinicznych.

Dane epidemiologiczne potwierdzające suplementację witaminy D i unikanie palenia to potencjalne podejścia do pierwotnej i wtórnej profilaktyki choroby. Wśród innych interwencji, które mogą mieć cechy zgodne z leczeniem zapobiegawczym, szczepionka Bacille Calmette-Guerin (BCG) została przetestowana z zachęcającymi wynikami we wczesnym SM i zespole izolowanym klinicznie (CIS). Wiedza, że ​​terapie modyfikujące przebieg choroby działają najlepiej, gdy są stosowane na wczesnym etapie procesu demielinizacyjnego, rodzi pytanie, czy próbować tej metody – która jest bezpieczna, tania i poręczna – u osób z zespołem izolowanym radiologicznie (RIS).

Zespół radiologicznie izolowany jest nową jednostką chorobową, diagnozowaną, gdy nieoczekiwane odkrycie w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przestrzennego rozsiania w mózgu zmian ogniskowych istoty białej (WM) wysoce sugerujących SM występuje u osób bez objawów SM i z prawidłowymi badaniami neurologicznymi. W przybliżeniu jedna trzecia i dwie trzecie osób doświadcza odpowiednio początku klinicznego i/lub progresji radiologicznej w ciągu średnio pięciu lat obserwacji. Jednak zidentyfikowano czynniki prognostyczne (płeć męska, wiek < 37 lat, zajęcie rdzenia kręgowego) wyższego ryzyka progresji, a konwersję do zespołów izolowanych klinicznie (CIS) opisano u 84% osób z RIS ze zmianami w rdzeniu kręgowym w czasie, którego mediana wynosiła 1,6 lata od daty pierwszego MRI; ostatnio wykazano, że te same czynniki prognostyczne poprzedzają ewolucję w kierunku pierwotnie postępującego SM. To, czy leczyć ten stan, pozostaje obecnie kliniczną zagadką.

Szczepionka Bacille Calmette-Guérin (BCG) może mieć te cechy, ponieważ była korzystna we wczesnym SM i pierwszych epizodach demielinizacyjnych. Ponieważ jest bezpieczny, tani i poręczny, badacze proponują zbadanie jego zastosowania w zapobieganiu progresji procesu demielinizacyjnego w zespole izolowanym radiologicznie.

Podejście takie jak szczepionka BCG wydaje się odpowiednie jako podejście immunomodulacyjne pierwszej linii dla osób z RIS. Projekt ten jest proponowany w kontekście działalności Centrum Eksperymentalnych Terapii Neurologicznych (CENTERS - specjalny projekt Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS jest szczególnie dedykowany badaniom fazy II tego rodzaju (niezależne, zmieniające cele badania, które mogą być finansowane wyłącznie przez instytucje non-profit).

1.2 Wstępne wyniki

Dowody eksperymentalne i epidemiologiczne sugerowały korzyści wynikające z narażenia na produkty drobnoustrojów (przy braku infekcji, jak ma to miejsce w przypadku szczepień) w chorobach autoimmunologicznych, w tym w SM. W badaniu pilotażowym szczepionka BCG była bezpieczna i skuteczna w zmniejszaniu aktywności choroby w obrazie MRI oraz ryzyka rozwoju uporczywych zmian hipotensyjnych w obrazach T1-zależnych („czarne dziury” -BH- oznaczające uszkodzenie tkanek) u osób ze stwardnieniem rozsianym. Badanie kontrolowane placebo u osób z klinicznie izolowanym zespołem potwierdziło wyniki badania pilotażowego. Naukowcy zaobserwowali korzyści w zakresie aktywności choroby w badaniu MRI, zmniejszenie rozwoju BH, korzyści w konwersji do klinicznie określonego SM w ciągu 5 lat, podczas których badani przyjmowali interferon beta począwszy od sześciu miesięcy po podaniu BCG lub placebo.

Badacze rozważają rozszerzenie w odpowiednim czasie podejścia adiuwantowego na pacjentów z RIS, biorąc również pod uwagę ostatnie osiągnięcia w zakresie „metryk” odpowiednich do analizy tego stanu: neuroobrazowanie umożliwiło ostatnio poprawę charakterystyki RIS (w tym identyfikację osób z wyższym ryzykiem progresji na stwardnienie rozsiane; oraz ujawnić zmiany korowe i uszkodzenia aksonów w mózgu RIS; profilowanie immunometaboliczne zapewnia złożoną korelację między zmiennymi komórkowymi immunometabolicznymi, co wydaje się szczególnie odpowiednie do analizy przedklinicznej fazy zapalenia nerwów i zbadania podejścia, którego podstawowe mechanizmy działania pozostają w dużej mierze nieznany, pomimo zachęcających wyników klinicznych.

1.3 Uzasadnienie naukowe i główne cele

Szczepionka BCG wykazała korzystny wpływ na aktywność choroby i prawdopodobnie na uszkodzenie tkanek w rzutowo-remisyjnej postaci SM i klinicznie izolowanym zespole. Badacze proponują teraz ocenić, czy iw jaki sposób szczepionka BCG wywiera korzystne efekty biologiczne u osób z RIS.

Obecnie nie jest jasne, czy potencjał neuroprotekcyjny/neuronaprawczy BCG jest konsekwencją jej zdolności do zmniejszania stanu zapalnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czy też zależy od dodatkowych i specyficznych mechanizmów. Warto zauważyć, że neuroprotekcja po szczepieniu BCG została zgłoszona w modelach choroby Parkinsona, co sugeruje paradygmat szczepionki neuroprotekcyjnej, w którym ogólna (niesamoreaktywna) stymulacja immunologiczna na obwodzie może ograniczyć potencjalnie szkodliwe odpowiedzi mikrogleju na uszkodzenie neuronów. W związku z tym zbieżne dowody sugerują rolę BCG jako induktora czynnika martwicy nowotworów (TNF) w innej chorobie o podłożu immunologicznym, cukrzycy typu I: receptor TNF 2 może pośredniczyć, przynajmniej częściowo, w korzystnym działaniu BCG w stanach zapalnych układu nerwowego i typu 1 cukrzycy poprzez sprzyjanie apoptozie autoreaktywnych limfocytów T, przeciwdziałanie deficytowi regulacyjnemu limfocytów T i wreszcie wspomaganie naprawy tkanek.

Nieprawidłowości metaboliczne sugerujące uszkodzenie aksonów zgłaszano u znacznej części pacjentów z RIS, a korowe uszkodzenia płatów czołowo-skroniowych były związane z czynnikami predykcyjnymi rozwoju stwardnienia rozsianego (SM), takimi jak zajęcie rdzenia kręgowego, obecność prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym i rozsiewanie w czasie na MRI mózgu. Naukowcy mają na celu zweryfikowanie potencjalnych korzystnych skutków szczepienia BCG u osób z RIS, ocenę metryk MRI makroskopowych uszkodzeń mózgu, a także subtelnych uszkodzeń tkanek ocenianych zarówno za pomocą konwencjonalnych, jak i niekonwencjonalnych technik MRI. Od strony immunologicznej badacze ocenią status immunologiczno-metaboliczny osób z RIS, jak również ich potencjał regulatorowych limfocytów T: analiza wielu parametrów dostarczy profilowania metaimmunologicznego, które, jak wykazano ostatnio, jest upośledzone w SM. Będzie to miało na celu stworzenie schematu follow-up, który powinien pozwolić na monitorowanie osób RIS w czasie, przed i po szczepieniu BCG.

Aby osiągnąć powyższe cele, badacze proponują 3-letni projekt badań podłużnych, uznany za odpowiedni, biorąc pod uwagę względną rzadkość występowania RIS, jak również potrzebę odpowiedniej obserwacji w celu uzyskania informacyjnych pomiarów wyniku (patrz metody).

Grupy, które zrodziły powyższe osiągnięcia, są współpracownikami tego projektu, gwarantując tym samym doświadczenie i kompetencje do realizacji proponowanych badań.