Bacille Calmette-Guérin (BCG) vakcina radiológiailag izolált szindróma (RIS) ellen

A sclerosis multiplex (MS) jelentős terápiás fejlődést mutatott az elmúlt évtizedben. Ennek ellenére a biztonság, az életminőség és a túlkezelés továbbra is erős aggodalomra ad okot az alanyok számára. A biztonságos és kezelhető terápiák, amelyek a betegség (biológiai) kezdete óta alkalmazhatók a túlkezelés kockázata nélkül, fontos kielégítetlen szükségletek az SM-ben.

A relapszusos-remittáló (RR) sclerosis multiplex (MS) kezelésében elért rendkívüli előrelépést követően két fő kielégítetlen igényt kell még kielégíteni a transzlációs kutatás ezen a területen: a progresszív SM és az SM-től mentes világ „álma”. Ami az utóbbit illeti, a kutatók reménykedhetnek abban, hogy a betegség etiológiájának megértésével valóra váltják az álmot, és így végleges gyógymódokat terveznek. Sajnos ez a perspektíva nem áll rendelkezésre, és nem is biztosra vehető, hogy az etiológiai célpontok felfedezése után könnyen kezelhetők lesznek.

Reálisabb és pragmatikusabb perspektíva lehet a betegség klinikai megjelenésének megelőzése, amely kutatási terület egyre fontosabbá válik, mivel a genetikai adatok endofenotípusokkal, mágneses rezonancia képalkotással és más biomarkerekkel való integrációja javítja a betegség kialakulásának előrejelzési képességét. a betegség klinikai körülmények között.

A D-vitamin-pótlást és a dohányzás kerülését alátámasztó epidemiológiai adatok a betegség elsődleges és másodlagos megelőzésének lehetséges megközelítései. A megelőző kezelés jellemzőivel összeegyeztethető egyéb beavatkozások mellett a Bacille Calmette-Guerin (BCG) vakcinát is biztató eredményekkel tesztelték korai SM és klinikailag izolált szindróma (CIS) esetén. Az a tudat, hogy a betegségmódosító terápiák akkor működnek a legjobban, ha a demyelinizációs folyamat korai szakaszában alkalmazzák, felveti a kérdést, hogy érdemes-e kipróbálni ezt a biztonságos, olcsó és praktikus módszert radiológiailag izolált szindrómában (RIS) szenvedő egyéneknél.

A radiológiailag izolált szindróma egy új entitás, amelyet akkor diagnosztizálnak, amikor az SM-re erősen utaló fokális fehérállomány (WM) agyi térbeli disszeminációját észlelő mágneses rezonancia képalkotás (MRI) olyan alanyoknál fordul elő, akiknél nem SM tünet, és normál neurológiai vizsgálat mellett. Az egyének hozzávetőleg egyharmada, illetve kétharmada tapasztal klinikai megjelenést és/vagy radiológiai progressziót átlagosan ötéves követés alatt. Mindazonáltal a progresszió magasabb kockázatának prediktorait (férfi nem, életkor < 37, gerincvelő érintettsége) azonosították, és a klinikailag izolált szindrómákká (CIS) való konverziót a gerincvelői elváltozásokkal rendelkező RIS-személyek 84%-ánál leírták 1,6-os medián idő alatt. évek az első MRI dátumától számítva; Ugyanezek a prediktorok a közelmúltban kimutatták, hogy megelőzik az elsődleges progresszív SM felé vezető evolúciót. Az, hogy kezeljük-e ezt az állapotot, jelenleg klinikai kérdés marad.

A Bacille Calmette-Guérin (BCG) vakcina rendelkezhet ezekkel a tulajdonságokkal, mivel előnyös volt a korai SM és az első demyelinizációs epizódok esetén. Mivel biztonságos, olcsó és praktikus, a kutatók azt javasolják, hogy vizsgálják meg annak használatát a demyelinizációs folyamat progressziójának megelőzésére radiológiailag izolált szindrómában.

Egy olyan megközelítés, mint a BCG vakcina, megfelelőnek tűnik a RIS-ben szenvedők elsővonalbeli immunmoduláló megközelítéseként. Ezt a projektet a Kísérleti Neurológiai Terápiák Központja (CENTERS – a Fondazione Italiana Sclerosi Multipla – FISM speciális projektje) tevékenységével összefüggésben javasolták. A CENTERS különösen elkötelezett az ilyen jellegű II. fázisú vizsgálatokban (független, újracélzott vizsgálatok, amelyeket csak non-profit intézmények finanszírozhatnak).

1.2 Előzetes eredmények

Kísérleti és epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a mikrobiális termékeknek való kitettség előnyös (fertőzés hiányában, akárcsak a védőoltások esetében) az autoimmunitásban, beleértve az SM-et is. Egy kísérleti vizsgálatban a BCG vakcina biztonságos és hatékony volt a betegség aktivitásának csökkentésében MRI-n, valamint a tartós T1-hypointense léziók (szövetkárosodás „fekete lyukak” -BH-expressziója) kialakulásának kockázatában SM-ben szenvedő betegeknél. A klinikailag izolált szindrómában szenvedő betegeken végzett placebo-kontrollos vizsgálat alátámasztotta a kísérleti vizsgálat eredményeit. A kutatók a betegség aktivitásának javulását figyelték meg az MRI-n, a BH kialakulásának csökkenését, valamint a klinikailag határozott SM-vé való átalakulás előnyeit 5 év alatt, amely során az alanyok béta-interferont szedtek hat hónappal a BCG vagy placebo után.

A kutatók időszerűnek tartják az adjuváns megközelítés kiterjesztését a RIS-ben szenvedő alanyokra, figyelembe véve a közelmúltban elért eredményeket a „metrikák” terén, amelyek alkalmasak az állapot elemzésére: a neuroimaging a közelmúltban lehetővé tette a RIS jellemzésének javítását (beleértve a progresszió nagyobb kockázatának kitett személyek azonosítását is). az SM-nek; és feltárni a kérgi léziókat és axonális károsodásokat a RIS-agyban; az immun-metabolikus profilalkotás összetett összefüggést biztosít az immunmetabolikus sejtváltozók között, ami különösen alkalmasnak tűnik az ideggyulladás preklinikai fázisának elemzésére és egy olyan megközelítés tanulmányozására, amelynek mögöttes hatásmechanizmusai nagyrészt megmaradtak. nem ismert, a biztató klinikai eredmények ellenére.

1.3 Tudományos indoklás és fő célkitűzések

A BCG vakcina jótékony hatást mutatott a betegség aktivitására és valószínűleg a szövetkárosodásra visszaeső-remittáló SM és klinikailag izolált szindróma esetén. A kutatók most azt javasolják, hogy értékeljék, hogy a BCG vakcina kifejt-e kedvező biológiai hatásokat RIS-ben szenvedő egyénekben, és ha igen, hogyan.

Jelenleg nem tisztázott, hogy a BCG neuroprotektív/neurorepair potenciálja a központi idegrendszeri (CNS) gyulladáscsökkentő képességének a következménye, vagy további és specifikus mechanizmusoktól függ. Nevezetesen, a BCG-oltás utáni neuroprotekcióról számoltak be a Parkinson-kór modelljeiben, ami egy neuroprotektív vakcina paradigmára utal, amelyben az általános (nem önreaktív) immunstimuláció a periférián korlátozhatja a potenciálisan káros mikroglia válaszokat egy neuronális inzultusra. Ennek megfelelően konvergens bizonyítékok arra utalnak, hogy a BCG, mint tumor nekrózis faktor (TNF) induktor szerepet játszik egy másik immunmediált betegségben, az I-es típusú diabéteszben: a TNF-2 receptor közvetítheti, legalábbis részben, a BCG jótékony hatásait a neuroinflammációban és -típusban. 1 cukorbetegséget az autoreaktív T-sejtek apoptózisának elősegítésével, a T-sejt-szabályozási hiány ellensúlyozásával és nem utolsósorban a szövetek helyreállításának elősegítésével.

A RIS alanyok jelentős részében axonkárosodásra utaló anyagcsere-rendellenességekről számoltak be, és a fronto-temporális lebenyek kérgi léziói a sclerosis multiplex (MS) kialakulásának előrejelzőivel jártak együtt, mint például a gerincvelő érintettsége, oligoklonális sávok jelenléte a cerebrospinalis folyadékon és időben történő disszemináció agyi MRI-n. A kutatók célja a BCG-oltás potenciális jótékony hatásai RIS-ben szenvedő betegeknél történő ellenőrzése, a makroszkopikus agykárosodások MRI-mutatóinak, valamint a hagyományos és a nem hagyományos MRI-technikákkal mért finom szövetkárosodások értékelése. Immunológiai oldalról a kutatók felmérik a RIS-ben szenvedők immun-metabolikus állapotát, valamint szabályozó T-sejt-potenciáljukat: egy többparaméteres analízis olyan meta-immunológiai profilt biztosít, amelyről a közelmúltban kimutatták, hogy az SM-ben károsodott. Ennek célja egy nyomon követési rendszer létrehozása, amely lehetővé teszi a RIS-ben szenvedők időbeli megfigyelését, a BCG vakcina beadása előtt és után.

A fenti célok elérése érdekében a vizsgálók egy 3 éves longitudinális vizsgálati projektet javasolnak, amelyet megfelelőnek tartanak, figyelembe véve a RIS állapotok viszonylagos ritkaságát, valamint a megfelelő nyomon követés szükségességét az informatív eredménymérők eléréséhez (lásd a módszereket).

A fenti eredményeket előidéző ​​csoportok ennek a projektnek a munkatársai, így garantálják a tapasztalatot és a hozzáértést a javasolt kutatás folytatásához.