Vurder sikkerheden, tolerabiliteten Oral PU-H71 hos forsøgspersoner, der tager Ruxolitinib

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke, før undersøgelsesspecifikke procedurer udføres.
2. Forsøgspersonen er villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og restriktioner.
3. Forsøgspersonen er ≥18 år.
4. Forsøgspersonen har bekræftet diagnosen PMF, Post-PV MF eller Post-ET MF.

5. Forsøgspersonen har fået ruxolitinib-behandling, der opfylder følgende kriterier:

   • Modtagelse af ruxolitinib >3 måneder før indskrivning.
   • Stabil dosis i 8 uger før start af behandling med PU-H71.

6. Person med bevis for evaluerbar resterende sygdomsbyrde efter ruxolitinib monoterapibehandling, bestående af:

   • Vedvarende eller forværrede sygdomsrelaterede symptomer, herunder, men ikke begrænset til træthed, kløe, nattesved, tidlig mæthed og andre symptomer som bestemt af en Myeloproliferativ Neoplasma Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS) score på >12 point .

   OG

   • Dokumenteret splenomegali på mindst 5 cm under costal margin målt ved inspiration ved fysisk undersøgelse.

7. Forsøgspersonen har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 2.

8. Acceptabel organfunktion før undersøgelse under screening defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/µL.
   • Blodpladeantal ≥50.000/µL.
   • Alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase ≤2×øvre normalgrænse.
   • Direkte serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse.
   • Kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 baseret på Cockcroft Gault-ligningen.

9. Hvis kvinden og i den fødedygtige alder (præmenopausal og ikke kirurgisk steril), skal forsøgspersonen:

   • Skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening. Serumgraviditetstesten skal tages før den første administration af PU-H71 (≤72 timer før dosering) hos alle præmenopausale kvinder og kvinder <2 år efter starten af ​​overgangsalderen.
   • Skal acceptere at bruge en acceptabel metode til effektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i 13 uger efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

10. Hvis man er mand, accepterer forsøgspersonen:

    • Brug en acceptabel metode til effektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i 13 uger efter modtagelse af undersøgelsesbehandling.
    • Indvilliger i at afholde sig fra sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i 13 uger efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelsesbehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har kendt aktiv leversygdom, herunder viral hepatitis eller skrumpelever.
2. Personen har kendt eller mistænkt human immundefektvirus (HIV) eller andre aktive infektioner, der kræver akut eller kronisk behandling med systemiske antibiotika. Tilstande, der kræver topisk antibiotika, er acceptable.
3. Individet har et QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >480 ms (korrigeret) i screeningen eller baseline-EKG'et baseret på medianværdien af ​​de opnåede EKG'er.
4. Forsøgspersonen har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 % eller under institutionens nedre normalgrænse (alt efter hvad der er lavere), ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
5. Personen har en historie (eller familiehistorie) med langt QT-syndrom.
6. Forsøgspersonen har koronararteriesygdom med en iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før screening.
7. Forsøgspersonen har en permanent pacemaker.
8. Forsøgsperson har tidligere haft en anden primær malignitet inden for de seneste 2 år, bortset fra følgende (hvis passende behandlet og anses for helbredt): Stadie I endometrie, kirurgisk behandlet cervikal eller prostata carcinom og ikke-melanom hudkræft.
9. Forsøgspersonen har betydelig ukontrolleret medicinsk tilstand inden for 6 måneder før screening, som bestemt af investigator.
10. Forsøgspersonen har planlagt brug af antineoplastiske midler (kemoterapi eller cytotoksiske lægemidler), immunterapi, eksperimentel terapi eller biologisk terapi til behandling af MPN med undtagelse af ruxolitinib.
11. Forsøgspersonen bruger systemiske kortikosteroider (dvs. prednison >12,5 mg/dag eller dexamethason >2 mg/dag) inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1.
12. Forsøgspersonen har planlagt eller aktuel brug af stærke CYP3A4/5-, CYP2D6- eller CYP2C19-hæmmere eller induktorer inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1 dag 1.
13. Forsøgspersonen har planlagt eller aktuel brug af medicin, der indebærer en risiko for Torsades de Pointes inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1 dag 1.
14. Forsøgspersonen har planlagt eller aktuel brug af urtepræparater/medicin mindst 7 dage før cyklus 1 dag 1.
15. Forsøgsperson har tidligere modtaget PU-H71.
16. Forsøgspersonen har samtidig deltagelse i alle interventionelle undersøgelser (undtagen PU-H71-Positive Emission Tomography (PET) scanningsundersøgelser) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvilken varighed der er længere) af cyklus 1 dag 1.
17. Forsøgspersonen har ukontrolleret diabetes mellitus efter efterforskerens vurdering.
18. Forsøgspersonen har en hvilken som helst anden tilstand eller laboratorieabnormitet eller modtager enhver anden behandling, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater efter investigatorens vurdering.
19. Forsøgspersonen har en aktiv okulær tilstand, der efter investigatorens mening kan ændre synsstyrken i løbet af undersøgelsen (dvs. okulær inflammatorisk sygdom osv.) eller en anamnese eller forventning om større øjenkirurgi (inklusive kataraktekstraktion, intraokulær kirurgi) osv.) under undersøgelsen.
20. Kvinder, der er gravide eller ammer eller planlægger at blive gravide.