Bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von oralem PU-H71 bei Probanden, die Ruxolitinib einnehmen

Einschlusskriterien:

1. Der Proband ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden.
2. Der Proband ist bereit, alle Studienverfahren und -beschränkungen einzuhalten.
3. Das Subjekt ist ≥ 18 Jahre alt.
4. Das Subjekt hat die Diagnose von PMF, Post-PV-MF oder Post-ET-MF bestätigt.

5. Der Proband hat eine Ruxolitinib-Therapie erhalten, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   • Erhalt von Ruxolitinib > 3 Monate vor der Einschreibung.
   • Stabile Dosis für 8 Wochen vor Beginn der Therapie mit PU-H71.

6. Proband mit Nachweis einer auswertbaren Restkrankheitslast nach einer Ruxolitinib-Monotherapie, bestehend aus:

   • Anhaltende oder sich verschlechternde krankheitsbedingte Symptome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Müdigkeit, Pruritus, Nachtschweiß, frühes Sättigungsgefühl und andere Symptome, die durch einen Gesamtsymptom-Score (MPN-SAF TSS) im Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form von >12 Punkten bestimmt werden .

   UND

   • Dokumentierte Splenomegalie von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens, gemessen beim Einatmen durch körperliche Untersuchung.

7. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 2.

8. Akzeptable Organfunktion vor der Studie während des Screenings, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL.
   • Thrombozytenzahl ≥50.000/µl.
   • Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase ≤ 2 × Obergrenze des Normalwerts.
   • Direktes Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts.
   • Kreatinin-Clearance >50 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung.

9. Wenn weiblich und im gebärfähigen Alter (prämenopausal und nicht chirurgisch steril), das Subjekt:

   • Muss beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Der Serum-Schwangerschaftstest muss vor der ersten Verabreichung von PU-H71 (≤72 Stunden vor der Dosierung) bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen <2 Jahre nach Beginn der Menopause durchgeführt werden.
   • Muss zustimmen, für die Dauer der Studie und für 13 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung eine akzeptable Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden.

10. Wenn männlich, stimmt das Subjekt zu:

    • Wenden Sie für die Dauer der Studie und für 13 Wochen nach Erhalt der Studienbehandlung eine akzeptable Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung an.
    • Stimmt zu, für die Dauer der Studie und für 13 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende zu verzichten

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine bekannte aktive Lebererkrankung, einschließlich Virushepatitis oder Zirrhose.
2. Das Subjekt hat ein bekanntes oder vermutetes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder andere aktive Infektionen, die eine akute oder chronische Behandlung mit systemischen Antibiotika erfordern. Bedingungen, die topische Antibiotika erfordern, sind akzeptabel.
3. Das Subjekt hat ein QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms (korrigiert) im Screening- oder Basis-EKG, basierend auf dem Medianwert der erhaltenen EKGs.
4. Das Subjekt hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤50 % oder unter der Untergrenze der Institution (je nachdem, was niedriger ist), per Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
5. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte (oder Familiengeschichte) des Long-QT-Syndroms.
6. Das Subjekt hat eine koronare Herzkrankheit mit einem ischämischen Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
7. Das Subjekt hat einen permanenten Herzschrittmacher.
8. Das Subjekt hat innerhalb der letzten 2 Jahre eine zweite primäre Malignität, mit Ausnahme der folgenden (falls angemessen behandelt und als geheilt angesehen): Endometriumstadium I, chirurgisch behandeltes Zervix- oder Prostatakarzinom und nicht-melanozytärer Hautkrebs.
9. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen signifikanten unkontrollierten Gesundheitszustand, wie vom Ermittler festgestellt.
10. Das Subjekt hat die Verwendung von antineoplastischen Mitteln (Chemotherapie oder zytotoxische Medikamente), Immuntherapie, experimentelle Therapie oder biologische Therapie zur Behandlung von MPN mit Ausnahme von Ruxolitinib geplant.
11. Das Subjekt verwendet systemische Kortikosteroide (d. h. Prednison > 12,5 mg/Tag oder Dexamethason > 2 mg/Tag) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
12. Das Subjekt hat geplante oder aktuelle Anwendung von starken CYP3A4/5-, CYP2D6- oder CYP2C19-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Zyklus 1 Tag 1.
13. Das Subjekt hat innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Zyklus 1 Tag 1 geplante oder aktuelle Einnahme von Medikamenten, die ein Risiko für Torsades de Pointes darstellen.
14. Das Subjekt hat mindestens 7 Tage vor Tag 1 des Zyklus 1 geplante oder aktuelle Verwendung von Kräuterpräparaten/Medikamenten.
15. Das Subjekt hat zuvor PU-H71 erhalten.
16. Das Subjekt nimmt gleichzeitig an interventionellen Studien teil (außer PU-H71-Positive Emission Tomography (PET) Scan-Studien) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welche Dauer länger ist) von Zyklus 1 Tag 1.
17. Das Subjekt hat nach Einschätzung des Ermittlers unkontrollierten Diabetes mellitus.
18. Der Proband hat einen anderen Zustand oder eine Laboranomalie oder erhält andere Behandlungen, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse nach Einschätzung des Ermittlers beeinträchtigen können.
19. Das Subjekt hat eine aktive Augenerkrankung, die nach Meinung des Ermittlers die Sehschärfe im Laufe der Studie verändern kann (d. h. entzündliche Augenerkrankung usw.) oder eine Vorgeschichte oder Erwartung einer größeren Augenoperation (einschließlich Kataraktextraktion, intraokulare Operation). , etc.) während des Studiums.
20. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen.