Valutare la sicurezza, la tollerabilità del PU-H71 orale nei soggetti che assumono Ruxolitinib

Criterio di inclusione:

1. - Il soggetto è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Il soggetto è disposto a rispettare tutte le procedure e le restrizioni dello studio.
3. Il soggetto ha ≥18 anni di età.
4. Il soggetto ha una diagnosi confermata di PMF, MF Post-PV o MF Post-ET.

5. Il soggetto ha ricevuto la terapia con ruxolitinib che soddisfa i seguenti criteri:

   • Ricezione di ruxolitinib > 3 mesi prima dell'arruolamento.
   • Dose stabile per 8 settimane prima di iniziare la terapia con PU-H71.

6. Soggetto con evidenza di carico residuo valutabile della malattia dopo il trattamento con ruxolitinib in monoterapia, costituito da:

   • Sintomi correlati alla malattia persistenti o in peggioramento, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, affaticamento, prurito, sudorazione notturna, sazietà precoce e altri sintomi determinati da un punteggio MPN-SAF TSS (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score) >12 punti .

   E

   • Splenomegalia documentata di almeno 5 cm al di sotto del margine costale misurata all'ispirazione mediante esame fisico.

7. Il soggetto ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 2.

8. Funzione d'organo accettabile prima dello studio durante lo screening definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/µL.
   • Conta piastrinica ≥50.000/µL.
   • Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi ≤2 × limite superiore della norma.
   • Bilirubina sierica diretta ≤ 1,5 × limite superiore della norma.
   • Clearance della creatinina >50 ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione di Cockcroft Gault.

9. Se di sesso femminile e in età fertile (in premenopausa e non chirurgicamente sterile), il soggetto:

   • Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening. Il test di gravidanza su siero deve essere ottenuto prima della prima somministrazione di PU-H71 (≤72 ore prima della somministrazione) in tutte le donne in premenopausa e nelle donne <2 anni dopo l'inizio della menopausa.
   • Deve accettare di utilizzare un metodo accettabile di contraccezione efficace per la durata dello studio e per 13 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.

10. Se maschio, il soggetto accetta di:

    • Utilizzare un metodo accettabile di contraccezione efficace per la durata dello studio e per 13 settimane dopo aver ricevuto il trattamento in studio.
    • Accetta di astenersi dalla donazione di sperma per la durata dello studio e per 13 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha una malattia epatica attiva nota, inclusa l'epatite virale o la cirrosi.
2. - Il soggetto ha un virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o sospetto o altre infezioni attive che richiedono un trattamento acuto o cronico con antibiotici sistemici. Le condizioni che richiedono antibiotici topici sono accettabili.
3. Il soggetto ha un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >480 ms (corretto) nello screening o nell'ECG di base in base al valore mediano degli ECG ottenuti.
4. Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤50% o al di sotto del limite inferiore normale dell'istituto (qualunque sia inferiore), mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA).
5. Il soggetto ha una storia (o una storia familiare) di sindrome del QT lungo.
6. - Il soggetto ha una malattia coronarica con un evento ischemico entro 6 mesi prima dello screening.
7. Il soggetto ha un pacemaker cardiaco permanente.
8. - Il soggetto ha una storia di un secondo tumore maligno primario negli ultimi 2 anni, ad eccezione dei seguenti (se opportunamente trattati e considerati curati): stadio I endometriale, carcinoma cervicale o prostatico trattato chirurgicamente e carcinoma cutaneo non melanoma.
9. - Il soggetto ha una condizione medica incontrollata significativa entro 6 mesi prima dello screening, come determinato dall'investigatore.
10. Il soggetto ha pianificato l'uso di agenti antineoplastici (chemioterapia o farmaci citotossici), immunoterapia, terapia sperimentale o terapia biologica per il trattamento dell'MPN ad eccezione di ruxolitinib.
11. Il soggetto utilizza corticosteroidi sistemici (ossia, prednisone >12,5 mg/die o desametasone >2 mg/die) nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
12. - Il soggetto ha un uso pianificato o attuale di forti inibitori o induttori del CYP3A4/5, CYP2D6 o CYP2C19 entro 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
13. Il soggetto ha un uso pianificato o attuale di farmaci che comportano un rischio di torsioni di punta entro 1 settimana o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
14. Il soggetto ha un uso pianificato o attuale di preparazioni/farmaci a base di erbe almeno 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
15. Il soggetto ha precedentemente ricevuto PU-H71.
16. Il soggetto ha una partecipazione simultanea a qualsiasi studio interventistico (ad eccezione degli studi di scansione con tomografia a emissione positiva (PET) PU-H71) entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia la durata più lunga) del Giorno 1 del Ciclo 1.
17. Il soggetto ha il diabete mellito non controllato, a giudizio dell'investigatore.
18. Il soggetto presenta qualsiasi altra condizione o anomalia di laboratorio o riceve altri trattamenti che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio a giudizio dello sperimentatore.
19. Il soggetto ha una condizione oculare attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può alterare l'acuità visiva durante il corso dello studio (ad esempio, malattia infiammatoria oculare, ecc.) o una storia o previsione di un intervento chirurgico oculare maggiore (inclusa l'estrazione della cataratta, la chirurgia intraoculare , ecc.) durante lo studio.
20. Donne in gravidanza o in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza.