Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PU-H71 oral en sujetos que toman ruxolitinib

Criterios de inclusión:

1. El sujeto está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2. El sujeto está dispuesto a cumplir con todos los procedimientos y restricciones del estudio.
3. El sujeto tiene ≥18 años de edad.
4. El sujeto tiene un diagnóstico confirmado de PMF, MF posterior a PV o MF posterior a ET.

5. El sujeto ha estado recibiendo tratamiento con ruxolitinib cumpliendo los siguientes criterios:

   • Recibir ruxolitinib > 3 meses antes de la inscripción.
   • Dosis estable durante 8 semanas antes de iniciar la terapia con PU-H71.

6. Sujeto con evidencia de carga residual evaluable de la enfermedad después del tratamiento con monoterapia con ruxolitinib, que consiste en:

   • Síntomas persistentes o que empeoran relacionados con la enfermedad, incluidos, entre otros, fatiga, prurito, sudores nocturnos, saciedad temprana y otros síntomas determinados por una puntuación total de síntomas del formulario de evaluación de síntomas de neoplasias mieloproliferativas (MPN-SAF TSS) de >12 puntos .

   Y

   • Esplenomegalia documentada de al menos 5 cm por debajo del margen costal medida en inspiración por examen físico.

7. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 a 2.

8. Función aceptable de órganos previa al estudio durante la selección definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/µL.
   • Recuento de plaquetas ≥50.000/µL.
   • Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa ≤2×límite superior de lo normal.
   • Bilirrubina sérica directa ≤ 1,5 × límite superior de lo normal.
   • Depuración de creatinina > 50 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación de Cockcroft Gault.

9. Si es mujer y en edad fértil (premenopáusica y no esterilizada quirúrgicamente), el sujeto:

   • Debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección. La prueba de embarazo en suero debe obtenerse antes de la primera administración de PU-H71 (≤72 horas antes de la dosificación) en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres <2 años después del inicio de la menopausia.
   • Debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo efectivo aceptable durante la duración del estudio y durante 13 semanas después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.

10. Si es hombre, el sujeto acepta:

    • Utilice un método anticonceptivo eficaz aceptable durante la duración del estudio y durante 13 semanas después de recibir el tratamiento del estudio.
    • Acepta abstenerse de la donación de esperma durante la duración del estudio y durante 13 semanas después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene una enfermedad hepática activa conocida, que incluye hepatitis viral o cirrosis.
2. El sujeto tiene virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o sospechado u otras infecciones activas que requieren tratamiento agudo o crónico con antibióticos sistémicos. Las condiciones que requieren antibióticos tópicos son aceptables.
3. El sujeto tiene un intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms (corregido) en el ECG de detección o de referencia según el valor medio de los ECG obtenidos.
4. El sujeto tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50%, o por debajo del límite inferior normal de la institución (el que sea más bajo), por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
5. El sujeto tiene antecedentes (o antecedentes familiares) de síndrome de QT prolongado.
6. El sujeto tiene enfermedad de las arterias coronarias con un evento isquémico dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
7. El sujeto tiene un marcapasos cardíaco permanente.
8. El sujeto tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria en los últimos 2 años, excepto por lo siguiente (si se trata adecuadamente y se considera curado): estadio I de endometrio, carcinoma cervical o de próstata tratado quirúrgicamente y cáncer de piel no melanoma.
9. El sujeto tiene una afección médica significativa no controlada dentro de los 6 meses anteriores a la selección, según lo determine el investigador.
10. El sujeto ha planificado el uso de agentes antineoplásicos (quimioterapia o fármacos citotóxicos), inmunoterapia, terapia experimental o terapia biológica para el tratamiento de la MPN con la excepción de ruxolitinib.
11. El sujeto usa corticosteroides sistémicos (es decir, prednisona >12,5 mg/día o dexametasona >2 mg/día) dentro de las 2 semanas previas al Día 1 del Ciclo 1.
12. El sujeto ha planeado o usa actualmente inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5, CYP2D6 o CYP2C19 dentro de 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1.
13. El sujeto tiene un uso planificado o actual de medicamentos que conllevan un riesgo de Torsades de Pointes dentro de 1 semana o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1.
14. El sujeto tiene uso planificado o actual de preparaciones/medicamentos a base de hierbas al menos 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
15. El sujeto ha recibido previamente PU-H71.
16. El sujeto tiene participación simultánea en cualquier estudio de intervención (excepto estudios de tomografía de emisión positiva (PET) PU-H71) dentro de los 14 días o 5 vidas medias (la duración que sea más larga) del día 1 del ciclo 1.
17. El sujeto tiene diabetes mellitus no controlada, a juicio del Investigador.
18. El sujeto tiene cualquier otra afección o anormalidad de laboratorio o recibe cualquier otro tratamiento que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio a juicio del investigador.
19. El sujeto tiene una afección ocular activa que, en opinión del investigador, puede alterar la agudeza visual durante el curso del estudio (es decir, enfermedad inflamatoria ocular, etc.) o antecedentes o anticipación de cirugía ocular mayor (incluida la extracción de cataratas, cirugía intraocular , etc.) durante el estudio.
20. Mujeres que están embarazadas o amamantando o planean quedar embarazadas.