Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du PU-H71 oral chez les sujets prenant du ruxolitinib

Critère d'intégration:

1. Le sujet est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée.
2. Le sujet est prêt à se conformer à toutes les procédures et restrictions d'étude.
3. Le sujet est âgé de ≥ 18 ans.
4. Le sujet a confirmé un diagnostic de PMF, Post-PV MF ou Post-ET MF.

5. Le sujet a reçu un traitement au ruxolitinib répondant aux critères suivants :

   • Recevoir du ruxolitinib> 3 mois avant l'inscription.
   • Dose stable pendant 8 semaines avant de commencer le traitement par PU-H71.

6. Sujet présentant des preuves d'une charge de morbidité résiduelle évaluable après un traitement au ruxolitinib en monothérapie, consistant en :

   • Symptômes persistants ou s'aggravant liés à la maladie, y compris, mais sans s'y limiter, la fatigue, le prurit, les sueurs nocturnes, la satiété précoce et d'autres symptômes, tels que déterminés par un score total des symptômes du formulaire d'évaluation des symptômes des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN-SAF TSS) supérieur à 12 points .

   ET

   • Splénomégalie documentée d'au moins 5 cm sous le rebord costal, mesurée à l'inspiration par un examen physique.

7. Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2.

8. Fonction organique acceptable avant l'étude lors du dépistage définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/µL.
   • Numération plaquettaire ≥50 000/µL.
   • Alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase ≤ 2 × limite supérieure de la normale.
   • Bilirubine sérique directe ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale.
   • Clairance de la créatinine > 50 mL/min/1,73 m2 selon l'équation de Cockcroft Gault.

9. Si femme et en âge de procréer (préménopause et non chirurgicalement stérile), le sujet :

   • Doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage. Le test de grossesse sérique doit être obtenu avant la première administration de PU-H71 (≤72 heures avant l'administration) chez toutes les femmes préménopausées et les femmes <2 ans après le début de la ménopause.
   • Doit accepter d'utiliser une méthode acceptable de contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant 13 semaines après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.

10. S'il s'agit d'un homme, le sujet s'engage à :

    • Utiliser une méthode de contraception efficace acceptable pendant toute la durée de l'étude et pendant 13 semaines après avoir reçu le traitement de l'étude.
    • Accepte de s'abstenir de don de sperme pendant la durée de l'étude et pendant 13 semaines après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a une maladie hépatique active connue, y compris une hépatite virale ou une cirrhose.
2. Le sujet a le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou suspecté ou d'autres infections actives nécessitant un traitement aigu ou chronique avec des antibiotiques systémiques. Les conditions nécessitant des antibiotiques topiques sont acceptables.
3. Le sujet a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)> 480 ms (corrigé) dans l'ECG de dépistage ou de référence en fonction de la valeur médiane des ECG obtenus.
4. Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %, ou en dessous de la limite inférieure de la normale de l'établissement (selon la valeur la plus basse), par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA).
5. Le sujet a des antécédents (ou des antécédents familiaux) de syndrome du QT long.
6. - Le sujet a une maladie coronarienne avec un événement ischémique dans les 6 mois précédant le dépistage.
7. Le sujet a un stimulateur cardiaque permanent.
8. - Le sujet a des antécédents d'une deuxième tumeur maligne primaire au cours des 2 dernières années, à l'exception des cas suivants (s'ils sont traités de manière appropriée et considérés comme guéris) : cancer de l'endomètre de stade I, cancer du col de l'utérus ou de la prostate traité chirurgicalement et cancer de la peau non mélanique.
9. Le sujet a une condition médicale importante non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage, tel que déterminé par l'investigateur.
10. Le sujet a prévu l'utilisation d'agents antinéoplasiques (chimiothérapie ou médicaments cytotoxiques), d'immunothérapie, de thérapie expérimentale ou de thérapie biologique pour le traitement du NMP, à l'exception du ruxolitinib.
11. Le sujet utilise des corticostéroïdes systémiques (c'est-à-dire, la prednisone> 12,5 mg / jour ou la dexaméthasone> 2 mg / jour) dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1.
12. - Le sujet a prévu ou utilise actuellement des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 / 5, du CYP2D6 ou du CYP2C19 dans les 1 semaine ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le cycle 1 jour 1.
13. Le sujet a prévu ou utilise actuellement des médicaments qui comportent un risque de torsades de pointes dans les 1 semaine ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le cycle 1 jour 1.
14. Le sujet a prévu ou utilise actuellement des préparations / médicaments à base de plantes au moins 7 jours avant le cycle 1 Jour 1.
15. Le sujet a déjà reçu du PU-H71.
16. Le sujet a participé simultanément à toutes les études interventionnelles (à l'exception des études de tomographie par émission positive (TEP) PU-H71) dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) du cycle 1 jour 1.
17. Le sujet a un diabète sucré non contrôlé, selon le jugement de l'enquêteur.
18. - Le sujet a toute autre condition ou anomalie de laboratoire ou reçoit tout autre traitement (s) qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon le jugement de l'investigateur.
19. Le sujet a une affection oculaire active qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer l'acuité visuelle au cours de l'étude (c. , etc.) au cours de l'étude.
20. Les femmes enceintes ou qui allaitent ou envisagent de devenir enceintes.