Оцените безопасность и переносимость перорального PU-H71 у субъектов, принимающих руксолитиниб

Критерии включения:

1. Субъект желает и может предоставить письменное информированное согласие до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
2. Субъект готов соблюдать все процедуры и ограничения исследования.
3. Возраст субъекта ≥18 лет.
4. У субъекта подтвержден диагноз ПМФ, пост-ИП МФ или пост-ЭТ.

5. Субъект получал терапию руксолитинибом, отвечающую следующим критериям:

   • Прием руксолитиниба > 3 месяцев до включения в исследование.
   • Стабильная доза в течение 8 недель до начала терапии PU-H71.

6. Субъект с признаками поддающегося оценке остаточного бремени болезни после монотерапии руксолитинибом, состоящей из:

   • Стойкие или ухудшающиеся симптомы, связанные с заболеванием, включая, помимо прочего, утомляемость, зуд, ночную потливость, раннее насыщение и другие симптомы, определяемые по общей оценке симптомов миелопролиферативного новообразования (MPN-SAF TSS) более 12 баллов. .

   И

   • Документально подтвержденная спленомегалия не менее чем на 5 см ниже края реберной дуги, измеренная на вдохе при физикальном обследовании.

7. Субъект имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 2.

8. Приемлемая функция органов до исследования во время скрининга определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл.
   • Количество тромбоцитов ≥50 000/мкл.
   • Аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза ≤2×верхний предел нормы.
   • Прямой билирубин сыворотки ≤ 1,5×верхняя граница нормы.
   • Клиренс креатинина >50 мл/мин/1,73 m2 на основе уравнения Кокрофта-Голта.

9. Если женщина и детородный потенциал (в пременопаузе и не стерильны хирургически), субъект:

   • При скрининге должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче. Сывороточный тест на беременность должен быть проведен до первого введения PU-H71 (≤72 часов до введения дозы) у всех женщин в пременопаузе и у женщин <2 лет после наступления менопаузы.
   • Должен согласиться использовать приемлемый метод эффективной контрацепции на время исследования и в течение 13 недель после получения последней дозы исследуемого препарата.

10. Если мужчина, субъект соглашается:

    • Используйте приемлемый метод эффективной контрацепции на время исследования и в течение 13 недель после получения исследуемого лечения.
    • Соглашается воздерживаться от донорства спермы на время исследования и в течение 13 недель после получения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет известное активное заболевание печени, включая вирусный гепатит или цирроз.
2. Субъект знает или подозревает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие активные инфекции, требующие острого или хронического лечения системными антибиотиками. Допустимы состояния, требующие местного применения антибиотиков.
3. Субъект имеет интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 480 мс (скорректированный) на скрининговой или исходной ЭКГ на основе среднего значения полученных ЭКГ.
4. Субъект имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤50% или ниже нижнего предела нормы учреждения (в зависимости от того, что ниже), по эхокардиограмме или сканированию с множественными воротами (MUGA).
5. Субъект имеет в анамнезе (или семейном анамнезе) синдром удлиненного интервала QT.
6. Субъект страдает ишемической болезнью сердца с ишемическим событием в течение 6 месяцев до скрининга.
7. Субъект имеет постоянный кардиостимулятор.
8. Субъект имеет в анамнезе второе первичное злокачественное новообразование в течение последних 2 лет, за исключением следующего (при соответствующем лечении и признании излеченным): стадия I эндометрия, хирургически леченная карцинома шейки матки или простаты и немеланомный рак кожи.
9. По мнению исследователя, у субъекта было серьезное неконтролируемое заболевание в течение 6 месяцев до скрининга.
10. Субъект планировал использовать противоопухолевые препараты (химиотерапию или цитостатические препараты), иммунотерапию, экспериментальную терапию или биологическую терапию для лечения МПН, за исключением руксолитиниба.
11. Субъект использует системные кортикостероиды (например, преднизолон > 12,5 мг/день или дексаметазон > 2 мг/день) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
12. Субъект планировал или в настоящее время использует сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, CYP2D6 или CYP2C19 в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до цикла 1, день 1.
13. Субъект планировал или в настоящее время принимает лекарства, которые несут риск пируэтной тахикардии, в течение 1 недели или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до 1-го дня цикла 1.
14. Субъект планировал или в настоящее время использует растительные препараты/лекарства по крайней мере за 7 дней до цикла 1, день 1.
15. Субъект ранее получил PU-H71.
16. Субъект одновременно участвует в каких-либо интервенционных исследованиях (кроме PU-H71-положительной эмиссионной томографии (ПЭТ) сканирования) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, какая продолжительность больше) цикла 1, день 1.
17. По мнению исследователя, у субъекта неконтролируемый сахарный диабет.
18. Субъект имеет какое-либо другое состояние или отклонения в лабораторных показателях или получает какое-либо другое лечение(я), которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или может повлиять на интерпретацию результатов исследования, по мнению исследователя.
19. Субъект имеет активное глазное заболевание, которое, по мнению исследователя, может изменить остроту зрения в ходе исследования (т. е. воспалительное заболевание глаза и т. д.), или в анамнезе или в преддверии крупного хирургического вмешательства на глазах (включая экстракцию катаракты, внутриглазную хирургию). и др.) во время учебы.
20. Женщины, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть.