Zhodnoťte bezpečnost a snášenlivost perorálního PU-H71 u subjektů užívajících ruxolitinib

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
2. Subjekt je ochoten dodržovat všechny studijní postupy a omezení.
3. Subjekt je starší 18 let.
4. Subjekt potvrdil diagnózu PMF, Post-PV MF nebo Post-ET MF.

5. Subjekt byl léčen ruxolitinibem splňujícím následující kritéria:

   • Příjem ruxolitinibu > 3 měsíce před zařazením.
   • Stabilní dávka po dobu 8 týdnů před zahájením léčby PU-H71.

6. Subjekt s důkazy o hodnotitelné reziduální zátěži onemocnění po monoterapii ruxolitinibem, která se skládá z:

   • Přetrvávající nebo zhoršující se symptomy související s onemocněním, včetně mimo jiné únavy, svědění, nočního pocení, časné sytosti a dalších symptomů, jak je stanoveno na základě formuláře pro hodnocení symptomů myeloproliferativního novotvaru Celkové skóre symptomů (MPN-SAF TSS) > 12 bodů .

   A

   • Dokumentovaná splenomegalie nejméně 5 cm pod žeberním okrajem, měřeno při nádechu fyzikálním vyšetřením.

7. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 2.

8. Přijatelné funkce orgánů před studií během screeningu definované jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/µL.
   • Počet krevních destiček ≥50 000/µL.
   • Alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza ≤2×horní hranice normy.
   • Přímý sérový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normy.
   • Clearance kreatininu >50 ml/min/1,73 m2 na základě rovnice Cockcrofta Gaulta.

9. Pokud je žena a je ve fertilním věku (premenopauzální a není chirurgicky sterilní), subjekt:

   • Při screeningu musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Těhotenský test v séru musí být proveden před prvním podáním PU-H71 (≤ 72 hodin před podáním) u všech premenopauzálních žen a žen < 2 roky po nástupu menopauzy.
   • Musí souhlasit s používáním přijatelné metody účinné antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 13 týdnů po podání poslední dávky studijní léčby.

10. Pokud je muž, subjekt souhlasí s tím, že:

    • Po dobu trvání studie a 13 týdnů po obdržení studijní léčby používejte přijatelnou metodu účinné antikoncepce.
    • souhlasí s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu trvání studie a 13 týdnů po obdržení poslední dávky studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má známé aktivní onemocnění jater, včetně virové hepatitidy nebo cirhózy.
2. Subjekt má známý nebo suspektní virus lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné aktivní infekce vyžadující akutní nebo chronickou léčbu systémovými antibiotiky. Stavy vyžadující lokální antibiotika jsou přijatelné.
3. Subjekt má QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >480 ms (korigováno) ve screeningovém nebo základním EKG na základě střední hodnoty získaného EKG.
4. Subjekt má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≤ 50 % nebo pod dolní hranicí normálu instituce (podle toho, která je nižší), podle echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
5. Subjekt má anamnézu (nebo rodinnou anamnézu) syndromu dlouhého QT intervalu.
6. Subjekt má onemocnění koronárních tepen s ischemickou příhodou během 6 měsíců před screeningem.
7. Subjekt má permanentní kardiostimulátor.
8. Subjekt měl v posledních 2 letech v anamnéze druhou primární malignitu, s výjimkou následujících (pokud jsou vhodně léčeny a považovány za vyléčené): stadium I endometria, chirurgicky léčený karcinom děložního hrdla nebo prostaty a nemelanomový karcinom kůže.
9. Subjekt má významný nekontrolovaný zdravotní stav během 6 měsíců před screeningem, jak určil zkoušející.
10. Subjekt plánuje použití antineoplastik (chemoterapie nebo cytotoxická léčiva), imunoterapie, experimentální terapie nebo biologické terapie k léčbě MPN s výjimkou ruxolitinibu.
11. Subjekt užívá systémové kortikosteroidy (tj. prednison >12,5 mg/den nebo dexamethason >2 mg/den) během 2 týdnů před cyklem 1 den 1.
12. Subjekt plánoval nebo v současné době užívá silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, CYP2D6 nebo CYP2C19 během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. cyklem 1.
13. Subjekt plánoval nebo v současné době užívá léky, které s sebou nesou riziko Torsades de Pointes během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před cyklem 1, dnem 1.
14. Subjekt plánoval nebo v současné době užívá rostlinné přípravky/léky alespoň 7 dní před cyklem 1, dnem 1.
15. Subjekt již dříve obdržel PU-H71.
16. Subjekt se souběžně účastní jakýchkoli intervenčních studií (kromě studií skenování PU-H71-pozitivní emisní tomografie (PET)) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, které trvání je delší) cyklu 1 den 1.
17. Subjekt má nekontrolovaný diabetes mellitus, podle úsudku zkoušejícího.
18. Subjekt má jakýkoli jiný stav nebo laboratorní abnormalitu nebo dostává jakoukoli jinou léčbu, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo může narušit interpretaci výsledků studie podle úsudku zkoušejícího.
19. Subjekt má aktivní oční stav, který podle názoru zkoušejícího může v průběhu studie změnit zrakovou ostrost (tj. oční zánětlivé onemocnění atd.) nebo anamnézu či očekávání velké oční operace (včetně extrakce šedého zákalu, nitrooční chirurgie atd.) během studia.
20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět.