Avaliar a Segurança, Tolerabilidade Oral PU-H71 em Indivíduos Tomando Ruxolitinibe

Critério de inclusão:

1. O sujeito está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes que qualquer procedimento específico do estudo seja realizado.
2. O sujeito está disposto a cumprir todos os procedimentos e restrições do estudo.
3. O sujeito tem ≥18 anos de idade.
4. O sujeito confirmou o diagnóstico de PMF, MF pós-PV ou MF pós-ET.

5. O sujeito tem recebido terapia com ruxolitinibe atendendo aos seguintes critérios:

   • Receber ruxolitinibe >3 meses antes da inscrição.
   • Dose estável por 8 semanas antes de iniciar a terapia com PU-H71.

6. Sujeito com evidência de carga residual avaliável de doença após tratamento de monoterapia com ruxolitinibe, consistindo em:

   • Sintomas persistentes ou agravados relacionados à doença, incluindo, entre outros, fadiga, prurido, suores noturnos, saciedade precoce e outros sintomas conforme determinado por uma pontuação do Formulário de Avaliação de Sintomas de Neoplasia Mieloproliferativa (MPN-SAF TSS) de >12 pontos .

   E

   • Esplenomegalia documentada de pelo menos 5 cm abaixo da margem costal medida na inspiração por exame físico.

7. O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2.

8. Função de órgão pré-estudo aceitável durante a triagem definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/µL.
   • Contagem de plaquetas ≥50.000/µL.
   • Alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase ≤2×limite superior do normal.
   • Bilirrubina sérica direta ≤ 1,5×limite superior do normal.
   • Depuração de creatinina >50 mL/min/1,73 m2 baseado na equação de Cockcroft Gault.

9. Se do sexo feminino e com potencial para engravidar (pré-menopausa e não cirurgicamente estéril), o sujeito:

   • Deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem. O teste de gravidez sérico deve ser obtido antes da primeira administração de PU-H71 (≤72 horas antes da dosagem) em todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres <2 anos após o início da menopausa.
   • Deve concordar em usar um método aceitável de contracepção eficaz durante o estudo e por 13 semanas após receber a última dose do tratamento do estudo.

10. Se for do sexo masculino, o sujeito concorda em:

    • Use um método aceitável de contracepção eficaz durante o estudo e por 13 semanas após receber o tratamento do estudo.
    • Concorda em se abster de doar esperma durante o estudo e por 13 semanas após receber a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem doença hepática ativa conhecida, incluindo hepatite viral ou cirrose.
2. O sujeito tem conhecimento ou suspeita de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outras infecções ativas que requerem tratamento agudo ou crônico com antibióticos sistêmicos. Condições que requerem antibióticos tópicos são aceitáveis.
3. O indivíduo tem um intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms (corrigido) na triagem ou ECG basal com base no valor médio dos ECGs obtidos.
4. O indivíduo tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 50%, ou abaixo do limite inferior normal da instituição (o que for menor), por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA).
5. O indivíduo tem um histórico (ou histórico familiar) de síndrome do QT longo.
6. O sujeito tem doença arterial coronariana com um evento isquêmico dentro de 6 meses antes da triagem.
7. O sujeito tem um marca-passo cardíaco permanente.
8. O indivíduo tem história de uma segunda malignidade primária nos últimos 2 anos, exceto para o seguinte (se adequadamente tratado e considerado curado): estágio I endometrial, carcinoma cervical ou de próstata tratado cirurgicamente e câncer de pele não melanoma.
9. O sujeito tem uma condição médica não controlada significativa dentro de 6 meses antes da triagem, conforme determinado pelo investigador.
10. O sujeito planejou o uso de agentes antineoplásicos (quimioterapia ou drogas citotóxicas), imunoterapia, terapia experimental ou terapia biológica para tratamento de MPN com exceção de ruxolitinibe.
11. O sujeito usa corticosteróides sistêmicos (ou seja, prednisona > 12,5 mg/dia ou dexametasona > 2 mg/dia) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
12. O sujeito tem uso planejado ou atual de fortes inibidores ou indutores de CYP3A4/5, CYP2D6 ou CYP2C19 dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1.
13. O sujeito tem uso planejado ou atual de medicamentos que apresentam risco de Torsades de Pointes dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1.
14. O sujeito tem uso planejado ou atual de preparações/medicamentos fitoterápicos pelo menos 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.
15. O indivíduo recebeu anteriormente PU-H71.
16. O sujeito tem participação simultânea em quaisquer estudos de intervenção (exceto PU-H71-Positive Emission Tomography (PET) Scan Studies) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) do Ciclo 1 Dia 1.
17. O sujeito tem diabetes mellitus não controlada, na opinião do Investigador.
18. O sujeito tem qualquer outra condição ou anormalidade laboratorial ou recebe qualquer outro tratamento(s) que pode(m) aumentar o risco associado à participação no estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo no julgamento do Investigador.
19. O sujeito tem uma condição ocular ativa que, na opinião do Investigador, pode alterar a acuidade visual durante o estudo (ou seja, doença inflamatória ocular, etc.) ou um histórico ou antecipação de cirurgia ocular importante (incluindo extração de catarata, cirurgia intraocular , etc.) durante o estudo.
20. Mulheres que estão grávidas ou amamentando ou planejam engravidar.