L-Citrulline Dosis Finding Sikkerhedsundersøgelse i MELAS
24. juni 2024 opdateret af: Fernando Scaglia, Baylor College of Medicine
Fase-1, dosisfinding og sikkerhedsundersøgelse om L-citrullinbehandling af nitrogenoxidmangel i MELAS
Hovedformålet med denne undersøgelse er at bestemme den sikreste maksimale dosis af en aminosyre, citrullin, som vil blive brugt som potentiel behandling for voksne patienter med en forstyrrelse i energimetabolismen kaldet mitokondriel encefalomyopati, mælkesyreacidose og slagtilfælde-lignende episoder (MELAS) ).
Når først denne dosis er etableret, vil den blive brugt i et fremtidigt klinisk forsøg.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Den menneskelige krop er lavet af mange celler, og hver celle indeholder mange mitokondrier. Mitokondrier kaldes cellens kraftcentre, fordi de producerer den energi, der skal til, for at en celle kan være sund og fungere, som den er beregnet til.
Sygdomme i mitokondrierne påvirker den måde, kroppens væv og celler producerer og bruger energi på, og kan påvirke næsten alle kroppens forskellige organer som hjernen og musklerne.
MELAS syndrom er en af de mitokondrielle sygdomme; patienter med denne sygdom har forskellige komplikationer, herunder slagtilfælde som episoder, hovedpine, muskelsvaghed, træthed og høretab. En af de faktorer, der bidrager til komplikationer set hos patienter med MELAS-syndrom, især slagtilfælde-lignende episoder, er nedsat mængde af et grundstof kaldet nitrogenoxid. Dette element er lavet i kroppen af en aminosyre kaldet arginin. Aminosyrer er byggestenene i proteiner. Proteiner danner musklerne i kroppen, og de findes i kød, kylling og fisk.
I denne undersøgelse vil den højeste acceptable dosis af en aminosyre kaldet citrullin blive etableret hos deltagere, der har en mitokondriel lidelse. Tidligere forskning udført af flere grupper, herunder Baylor College of Medicine, har fastslået, at der er en mangel på en forbindelse kaldet nitrogenoxid hos patienter, der er ramt af MELAS.
Manglen på nitrogenoxid kan forårsage sammentrækning af blodkar i hjernen, hvilket gør det lettere for disse patienter at få et metabolisk slagtilfælde. Aminosyren citrullin er grundlaget for nitrogenoxid. I tidligere undersøgelser har efterforskeren fundet ud af, at der er mere produktion af nitrogenoxid i kroppen, når deltagere, der er ramt af MELAS, tager L-citrullin.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
10
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Baylor St. Luke's Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år til 65 år (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Klinisk diagnose af MELAS (slagtilfælde-lignende hændelser, anfald, træningsintolerance eller muskelsvaghed).
- Forsøgspersonen skal være i alderen 18 til 65 år.
- m.3243A>G-mutationen i MTTL1-genet.
- Forhøjet plasmalaktat (>2,2 mmol/L) ved baseline-besøget.
- Negativ uringraviditetstest, hvis relevant.
- Score på 26 eller højere på Montreal Cognitive Assessment (MOCA). -
Ekskluderingskriterier:
- Bevis på akut sygdom eller fysisk handicap, der kan forstyrre deres evne til at gennemgå undersøgelsen.
- Brug af tobak
- Ortostatisk hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk på 20 mm Hg eller et fald i diastolisk blodtryk på 10 mm Hg, mellem et og tre minutters stående sammenlignet med blodtryk fra siddende eller liggende stilling.
- Tilstedeværelse af følgende tegn eller symptomer inden for de seneste 12 måneder ved grad 3 eller højere baseret på Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03: hypotension, synkope, svimmelhed, sløret syn, træthed, koncentrationssvækkelse, kvalme, opkastning, diarré, hypoglykæmi eller hovedpine.
- > 2 anfald i ugen før baseline besøg.
- Hypotension defineret som systolisk blodtryk ≤ 90 mm Hg eller diastolisk blodtryk ≤ 60 mm Hg.
- Arginintilskud inden for en uge før baseline besøg.
- Manglende evne til at rejse til studiestedet.
- Personer uden tegn på neurologisk sygdom, muskelsvaghed eller træningsintolerance.
- Personer med tegn på moderat til svær nyreinsufficiens (eGFR < 60 ml/min/1,73) m2).
- Forsøgspersoner med dårlig kognitiv evne til at give samtykke og til at forstå og rapportere hypoglykæmi.
- Uvilje hos seksuelt aktive kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder til at praktisere pålidelige præventionsmetoder.
- Indtagelse af lægemidler, der øger NO-syntesen, vasodilatorer eller aminosyretilskud, som ikke kan stoppes i løbet af undersøgelsesperioden.
- Positiv uringraviditetstest.
- Score på mindre end 26 på Montreal Cognitive Assessment (MOCA). -
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Dosisfindende sikkerhedsundersøgelse
I denne undersøgelse vil den højeste acceptable dosis af en aminosyre kaldet citrullin blive etableret hos mennesker, der har en mitokondriel lidelse.
Tidligere forskning udført af flere grupper, herunder vores center på Baylor College of Medicine, har fastslået, at der er en mangel på en forbindelse kaldet nitrogenoxid hos mennesker, der er ramt af MELAS.
|
For at bestemme den sikreste maksimale dosis af L-Citrullin, som kan bruges som en potentiel behandling for voksne med forstyrrelse af energimetabolismen kaldet MELAS
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Etablering af den maksimalt tolerable dosis af L-citrullin hos patienter med MELAS-syndrom ved at måle forekomsten af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: Otte uger
|
Måling af forekomsten af behandlingsudspringende bivirkninger i et sikkerheds- og tolerabilitetsfase 1-studie. Følgende dosisbegrænsning Toksiciteter (DLT'er) vil blive målt:
|
Otte uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i cerebral blodgennemstrømning forårsaget af brugen af citrullintilskud
Tidsramme: Fire uger
|
Ændringer i cerebral blodgennemstrømning ved hjælp af arteriel spin-mærkning (ASL) magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) vil blive målt i milliliter pr. 100 gram væv pr. minut efter fire uger, mens de er på citrullin og sammenlignet med måling ved baseline i milliliter pr. 100 gram af væv i minuttet før brug af citrullin
|
Fire uger
|
|
Ændringer i cerebrovaskulær reaktivitet forårsaget af brugen af citrullintilskud
Tidsramme: Fire uger
|
Ændringer i cerebrovaskulær reaktivitet ved brug af arteriel spin-mærkning (ASL) magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) vil blive målt i milliliter pr. 100 gram væv pr. minut efter fire uger, mens du er på citrullin og sammenlignet med måling i milliliter pr. 100 gram væv pr. minut ved baseline før brug af citrullin
|
Fire uger
|
|
Ændringer forårsaget af brugen af citrullintilskud i den mikromolære koncentration af plasmaaminosyrer citrullin, arginin, ornithin og alaninniveauer.
Tidsramme: Fire uger
|
Koncentrationer af plasmacitrullin, arginin, ornithin og alanin vil blive målt ved baseline før citrullintilskud og efter fire uger under citrullintilskud for at bestemme ændringerne i koncentrationen i mikromol pr.
|
Fire uger
|
|
Ændringer forårsaget af brugen af citrullin i den mikromolære koncentration af plasmaalanin og i koncentrationen af plasmalaktat (udtrykt i millimol pr. liter)
Tidsramme: Fire uger
|
Koncentrationer af plasmalaktat og plasmaalanin vil blive målt ved baseline før citrullintilskud og efter fire uger under citrullintilskud for at bestemme ændringen i koncentrationen i mikromol pr. liter i plasmaalanin og i millimol pr. liter i plasmalaktat
|
Fire uger
|
|
Ændringer forårsaget af brugen af citrullin i koncentrationen af plasma guanidinoforbindelser
Tidsramme: En uge
|
Koncentrationen af plasma guanidinoforbindelser vil blive målt ved baseline før citrullintilskud og efter en uge under citrullintilskud ved at bruge umålrettet metabolomisk profilering, og værdier vil blive udtrykt i Z-score
|
En uge
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: FERNANDO SCAGLIA, M.D, Baylor College of Medicine
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- El-Hattab AW, Emrick LT, Hsu JW, Chanprasert S, Almannai M, Craigen WJ, Jahoor F, Scaglia F. Impaired nitric oxide production in children with MELAS syndrome and the effect of arginine and citrulline supplementation. Mol Genet Metab. 2016 Apr;117(4):407-12. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.01.010. Epub 2016 Jan 27.
- El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. Arginine and citrulline for the treatment of MELAS syndrome. J Inborn Errors Metab Screen. 2017 Jan;5:10.1177/2326409817697399. doi: 10.1177/2326409817697399. Epub 2017 Mar 24.
- El-Hattab AW, Emrick LT, Williamson KC, Craigen WJ, Scaglia F. The effect of citrulline and arginine supplementation on lactic acidemia in MELAS syndrome. Meta Gene. 2013 Oct 15;1:8-14. doi: 10.1016/j.mgene.2013.09.001. eCollection 2013 Dec.
- Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006;20(6):443-64. doi: 10.2165/00023210-200620060-00002. Erratum In: CNS Drugs. 2008;22(1):81.
- Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. 1994 Jan;9(1):4-13. doi: 10.1177/088307389400900102.
- Noguchi T, Yoshiura T, Hiwatashi A, Togao O, Yamashita K, Nagao E, Shono T, Mizoguchi M, Nagata S, Sasaki T, Suzuki SO, Iwaki T, Kobayashi K, Mihara F, Honda H. Perfusion imaging of brain tumors using arterial spin-labeling: correlation with histopathologic vascular density. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Apr;29(4):688-93. doi: 10.3174/ajnr.A0903. Epub 2008 Jan 9.
- El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. MELAS. 2001 Feb 27 [updated 2018 Nov 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1233/
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
22. april 2021
Primær færdiggørelse (Faktiske)
30. april 2024
Studieafslutning (Faktiske)
1. juni 2024
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
8. maj 2019
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
15. maj 2019
Først opslået (Faktiske)
16. maj 2019
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
26. juni 2024
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
24. juni 2024
Sidst verificeret
1. juni 2024
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjerte-kar-sygdomme
- Karsygdomme
- Metaboliske sygdomme
- Cerebrovaskulære lidelser
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Muskuloskeletale sygdomme
- Muskelsygdomme
- Neuromuskulære sygdomme
- Metabolisme, medfødte fejl
- Hjernesygdomme, metaboliske
- Mitokondrielle sygdomme
- Hjernesygdomme, metaboliske, medfødte
- Cerebrale småkarsygdomme
- Mitokondrielle encefalomyopatier
- Mitokondrielle myopatier
- MELAS syndrom
Andre undersøgelses-id-numre
- H-43576
- U54NS078059 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
INGEN
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .