Estudo de Segurança de Determinação de Dose de L-Citrulina em MELAS
24 de junho de 2024 atualizado por: Fernando Scaglia, Baylor College of Medicine
Fase 1, Determinação de Dose e Estudo de Segurança no Tratamento com L-Citrulina da Deficiência de Óxido Nítrico em MELAS
O principal objetivo deste estudo é determinar a dose máxima mais segura de um aminoácido, a citrulina, que será usada como potencial tratamento para pacientes adultos com um distúrbio do metabolismo energético denominado Encefalomiopatia Mitocondrial, Acidose Láctica e Episódios Tipo AVC (MELAS ).
Uma vez estabelecida, essa dose será utilizada em um futuro ensaio clínico.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O corpo humano é feito de muitas células e cada célula contém muitas mitocôndrias. As mitocôndrias são chamadas de usinas de força da célula, porque produzem a energia necessária para que uma célula seja saudável e funcione da maneira que deveria.
As doenças das mitocôndrias afetam a maneira como os tecidos e células do corpo produzem e usam energia e podem afetar quase todos os diferentes órgãos do corpo, como o cérebro e os músculos.
A síndrome MELAS é uma das doenças mitocondriais; os pacientes com esta doença têm complicações diferentes, incluindo episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, dor de cabeça, fraqueza muscular, fadiga e perda auditiva. Um dos fatores que contribuem para as complicações observadas em pacientes com síndrome MELAS, em particular os episódios de acidente vascular cerebral, é a diminuição da quantidade de um elemento chamado óxido nítrico. Este elemento é feito nos corpos de um aminoácido chamado arginina. Os aminoácidos são os blocos de construção das proteínas. As proteínas formam os músculos dos corpos e estão presentes na carne, no frango e no peixe.
Neste estudo, a dose mais alta aceitável de um aminoácido chamado citrulina será estabelecida em participantes que têm um distúrbio mitocondrial. Pesquisas anteriores conduzidas por vários grupos, incluindo o Baylor College of Medicine, determinaram que há uma deficiência de um composto chamado óxido nítrico em pacientes afetados com MELAS.
A falta de óxido nítrico pode causar constrição dos vasos sanguíneos no cérebro, tornando mais fácil para esses pacientes sofrerem um derrame metabólico. O aminoácido citrulina é uma base para o óxido nítrico. Em estudos anteriores, o investigador descobriu que há mais produção de óxido nítrico no corpo quando os participantes afetados com MELAS tomam L-citrulina.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
10
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor St. Luke's Medical Center
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 65 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico clínico de MELAS (eventos tipo acidente vascular cerebral, convulsões, intolerância ao exercício ou fraqueza muscular).
- O sujeito deve ter entre 18 e 65 anos.
- A mutação m.3243A>G no gene MTTL1.
- Lactato plasmático elevado (>2,2 mmol/L) na consulta inicial.
- Teste de gravidez de urina negativo, se aplicável.
- Pontuação de 26 ou superior na Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA). -
Critério de exclusão:
- Evidência de doença aguda ou incapacidade física que possa interferir em sua capacidade de se submeter ao estudo.
- Uso do tabaco
- Hipotensão ortostática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica de 20 mm Hg, ou uma diminuição da pressão arterial diastólica de 10 mm Hg, entre um e três minutos de pé quando comparada com a pressão arterial na posição sentada ou supina.
- Presença dos seguintes sinais ou sintomas nos últimos 12 meses no grau 3 ou superior com base no Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 4.03: hipotensão, síncope, tontura, visão turva, fadiga, dificuldade de concentração, náusea, vômito, diarreia, hipoglicemia ou dor de cabeça.
- > 2 convulsões na semana anterior à consulta inicial.
- Hipotensão definida como pressão arterial sistólica ≤ 90 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≤ 60 mm Hg.
- Suplementação de arginina dentro de uma semana antes da visita inicial.
- Incapacidade de viajar para o local do estudo.
- Sujeitos sem evidência de doença neurológica, fraqueza muscular ou intolerância ao exercício.
- Indivíduos com evidência de insuficiência renal moderada a grave (eGFR <60 mL/min/1,73 m2).
- Indivíduos com baixa capacidade cognitiva para fornecer consentimento e entender e relatar hipoglicemia.
- Relutância de mulheres sexualmente ativas em idade reprodutiva para praticar métodos confiáveis de contracepção.
- Ingestão de medicamentos que aumentam a síntese de NO, vasodilatadores ou suplementos de aminoácidos que não podem ser interrompidos durante o período do estudo.
- Teste de gravidez de urina positivo.
- Pontuação inferior a 26 no Montreal Cognitive Assessment (MOCA). -
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Outro: Estudo de segurança para detecção de dose
Neste estudo, a dose mais alta aceitável de um aminoácido chamado citrulina será estabelecida em pessoas que têm um distúrbio mitocondrial.
Pesquisas anteriores conduzidas por vários grupos, incluindo nosso centro no Baylor College of Medicine, determinaram que há uma deficiência de um composto chamado óxido nítrico em pessoas afetadas com MELAS.
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Determinar a dose máxima mais segura de L-Citrulina que pode ser usada como tratamento potencial para adultos com distúrbio do metabolismo energético chamado MELAS
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Estabelecimento da dose máxima tolerável de L-citrulina em pacientes com síndrome MELAS, medindo a incidência de toxicidades limitantes da dose (DLTs)
Prazo: Oito semanas
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Medição da incidência de eventos adversos emergentes do tratamento em um estudo de fase 1 de segurança e tolerabilidade. Os seguintes limites de dose As toxicidades (DLTs) serão medidas:
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Oito semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações no fluxo sanguíneo cerebral efetuadas pelo uso de suplementação de citrulina
Prazo: Quatro semanas
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Alterações no fluxo sanguíneo cerebral usando ressonância magnética (MRI) de rotulagem arterial (ASL) serão medidas em mililitros por 100 gramas de tecido por minuto em quatro semanas durante o uso de citrulina e comparadas com a medição na linha de base em mililitros por 100 gramas de tecido por minuto antes do uso de citrulina
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Quatro semanas
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Alterações na reatividade cerebrovascular efetuadas pelo uso de suplementação de citrulina
Prazo: Quatro semanas
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As alterações na reatividade cerebrovascular usando a ressonância magnética (MRI) de rotulagem arterial (ASL) serão medidas em mililitros por 100 gramas de tecido por minuto em quatro semanas durante o uso de citrulina e comparadas com a medição em mililitros por 100 gramas de tecido por minuto na linha de base antes do uso de citrulina
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Quatro semanas
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Alterações efetuadas pelo uso de suplementação de citrulina na concentração micromolar dos aminoácidos plasmáticos citrulina, arginina, ornitina e níveis de alanina.
Prazo: Quatro semanas
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As concentrações plasmáticas de citrulina, arginina, ornitina e alanina serão medidas na linha de base antes da suplementação de citrulina e em quatro semanas durante a suplementação de citrulina para determinar as mudanças na concentração em micromoles por litro
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Quatro semanas
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Alterações efetuadas pelo uso de citrulina na concentração micromolar de alanina plasmática e na concentração de lactato plasmático (expressa em milimol por litro)
Prazo: Quatro semanas
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As concentrações de lactato plasmático e alanina plasmática serão medidas na linha de base antes da suplementação de citrulina e em quatro semanas durante a suplementação de citrulina para determinar a mudança na concentração em micromoles por litro na alanina plasmática e em milimoles por litro no lactato plasmático
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Quatro semanas
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Alterações efetuadas pelo uso de citrulina na concentração de compostos de guanidino no plasma
Prazo: Uma semana
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A concentração de compostos de guanidino no plasma será medida na linha de base antes da suplementação de citrulina e em uma semana durante a suplementação de citrulina usando perfis metabolômicos não direcionados e os valores serão expressos em escores Z
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Uma semana
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: FERNANDO SCAGLIA, M.D, Baylor College of Medicine
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- El-Hattab AW, Emrick LT, Hsu JW, Chanprasert S, Almannai M, Craigen WJ, Jahoor F, Scaglia F. Impaired nitric oxide production in children with MELAS syndrome and the effect of arginine and citrulline supplementation. Mol Genet Metab. 2016 Apr;117(4):407-12. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.01.010. Epub 2016 Jan 27.
- El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. Arginine and citrulline for the treatment of MELAS syndrome. J Inborn Errors Metab Screen. 2017 Jan;5:10.1177/2326409817697399. doi: 10.1177/2326409817697399. Epub 2017 Mar 24.
- El-Hattab AW, Emrick LT, Williamson KC, Craigen WJ, Scaglia F. The effect of citrulline and arginine supplementation on lactic acidemia in MELAS syndrome. Meta Gene. 2013 Oct 15;1:8-14. doi: 10.1016/j.mgene.2013.09.001. eCollection 2013 Dec.
- Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006;20(6):443-64. doi: 10.2165/00023210-200620060-00002. Erratum In: CNS Drugs. 2008;22(1):81.
- Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. 1994 Jan;9(1):4-13. doi: 10.1177/088307389400900102.
- Noguchi T, Yoshiura T, Hiwatashi A, Togao O, Yamashita K, Nagao E, Shono T, Mizoguchi M, Nagata S, Sasaki T, Suzuki SO, Iwaki T, Kobayashi K, Mihara F, Honda H. Perfusion imaging of brain tumors using arterial spin-labeling: correlation with histopathologic vascular density. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Apr;29(4):688-93. doi: 10.3174/ajnr.A0903. Epub 2008 Jan 9.
- El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. MELAS. 2001 Feb 27 [updated 2018 Nov 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1233/
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
22 de abril de 2021
Conclusão Primária (Real)
30 de abril de 2024
Conclusão do estudo (Real)
1 de junho de 2024
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
8 de maio de 2019
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
15 de maio de 2019
Primeira postagem (Real)
16 de maio de 2019
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
26 de junho de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
24 de junho de 2024
Última verificação
1 de junho de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças Metabólicas
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Musculares
- Doenças Neuromusculares
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Doenças Mitocondriais
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Doenças Cerebrais de Pequenos Vasos
- Encefalomiopatias Mitocondriais
- Miopatias Mitocondriais
- Síndrome MELAS
Outros números de identificação do estudo
- H-43576
- U54NS078059 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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