Étude de sécurité sur la détermination de la dose de L-citrulline dans MELAS
10 juillet 2023 mis à jour par: Fernando Scaglia, Baylor College of Medicine
Phase 1, étude de recherche de dose et d'innocuité sur le traitement à la L-citrulline du déficit en oxyde nitrique dans MELAS
L'objectif principal de cette étude est de déterminer la dose maximale la plus sûre d'un acide aminé, la citrulline, qui sera utilisée comme traitement potentiel pour les patients adultes atteints d'un trouble du métabolisme énergétique appelé encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de type AVC (MELAS ).
Une fois établie, cette dose sera utilisée dans un futur essai clinique.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le corps humain est constitué de nombreuses cellules et chaque cellule contient de nombreuses mitochondries. Les mitochondries sont appelées les centrales électriques de la cellule, car elles produisent l'énergie nécessaire pour qu'une cellule soit en bonne santé et fonctionne comme il se doit.
Les maladies des mitochondries affectent la façon dont les tissus et les cellules du corps fabriquent et utilisent l'énergie, et peuvent affecter presque tous les différents organes du corps comme le cerveau et les muscles.
Le syndrome MELAS fait partie des maladies mitochondriales ; les patients atteints de cette maladie ont différentes complications, notamment des épisodes de type accident vasculaire cérébral, des maux de tête, une faiblesse musculaire, de la fatigue et une perte auditive. L'un des facteurs contribuant aux complications observées chez les patients atteints du syndrome MELAS, en particulier les épisodes de type AVC, est la diminution de la quantité d'un élément appelé oxyde nitrique. Cet élément est fabriqué dans le corps à partir d'un acide aminé appelé arginine. Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines. Les protéines fabriquent les muscles du corps et sont présentes dans la viande, le poulet et le poisson.
Dans cette étude, la dose acceptable la plus élevée d'un acide aminé appelé citrulline sera établie chez les participants qui ont un trouble mitochondrial. Des recherches antérieures menées par plusieurs groupes, dont le Baylor College of Medicine, ont déterminé qu'il existe une déficience d'un composé appelé oxyde nitrique chez les patients atteints de MELAS.
Le manque d'oxyde nitrique pourrait provoquer une constriction des vaisseaux sanguins dans le cerveau, ce qui faciliterait l'AVC métabolique de ces patients. L'acide aminé citrulline est à la base de l'oxyde nitrique. Dans des études antérieures, l'investigateur a constaté qu'il y a plus de production d'oxyde nitrique dans le corps lorsque les participants affectés par MELAS prennent de la L-citrulline.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
24
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: MAY ALI
- Numéro de téléphone: +1 832-822-1630
- E-mail: maali@bcm.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: DIANNE BAURI, N.P.
- Numéro de téléphone: +1 832-824-6225
- E-mail: dianne.bauri@bcm.edu
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Recrutement
- Baylor St. Luke's Medical Center
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Contact:
- FERNANDO SCAGLIA, M.D.
- Numéro de téléphone: 832-822-4280
- E-mail: fscaglia@bcm.edu
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Contact:
- Claudia soler, M.D.
- Numéro de téléphone: +1 832-822-4280
- E-mail: claudia.soler-alfonso@bcm.edu
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Chercheur principal:
- FERNANDO SCAGLIA, M.D.
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Sous-enquêteur:
- CLAUDIA SOLER, M.D.
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Sous-enquêteur:
- STEPHEN KRALIK, M.D.
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Sous-enquêteur:
- DIANNE BAURI, N.P.
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic clinique de MELAS (événements ressemblant à un accident vasculaire cérébral, convulsions, intolérance à l'exercice ou faiblesse musculaire).
- Le sujet doit être âgé de 18 à 65 ans.
- La mutation m.3243A>G dans le gène MTTL1.
- Lactate plasmatique élevé (> 2,2 mmol/L) lors de la visite initiale.
- Test de grossesse urinaire négatif, le cas échéant.
- Score de 26 ou plus au Montreal Cognitive Assessment (MOCA). -
Critère d'exclusion:
- Preuve d'une maladie aiguë ou d'un handicap physique pouvant interférer avec leur capacité à participer à l'étude.
- Tabagisme
- Hypotension orthostatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique de 20 mm Hg ou une diminution de la pression artérielle diastolique de 10 mm Hg, entre une et trois minutes en position debout par rapport à la pression artérielle en position assise ou couchée.
- Présence des signes ou symptômes suivants au cours des 12 derniers mois au niveau 3 ou supérieur selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03 : hypotension, syncope, étourdissements, vision floue, fatigue, troubles de la concentration, nausées, vomissements, diarrhée, hypoglycémie ou maux de tête.
- > 2 crises dans la semaine précédant la visite de référence.
- Hypotension définie par une pression artérielle systolique ≤ 90 mm Hg ou une pression artérielle diastolique ≤ 60 mm Hg.
- Supplémentation en arginine dans la semaine précédant la visite de référence.
- Impossibilité de se rendre sur le site de l'étude.
- Sujets sans signe de maladie neurologique, de faiblesse musculaire ou d'intolérance à l'exercice.
- Sujets présentant des signes d'insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 ).
- Sujets ayant une faible capacité cognitive à donner leur consentement et à comprendre et à signaler l'hypoglycémie.
- Refus des sujets féminins sexuellement actifs en âge de procréer à pratiquer des méthodes de contraception fiables.
- Prise de médicaments qui augmentent la synthèse de NO, de vasodilatateurs ou de suppléments d'acides aminés qui ne peuvent pas être arrêtés pendant la période d'étude.
- Test de grossesse urinaire positif.
- Score inférieur à 26 au Montreal Cognitive Assessment (MOCA). -
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Étude de sécurité de recherche de dose
Dans cette étude, la dose acceptable la plus élevée d'un acide aminé appelé citrulline sera établie chez les personnes atteintes d'un trouble mitochondrial.
Des recherches antérieures menées par plusieurs groupes, dont notre centre au Baylor College of Medicine, ont déterminé qu'il existe une déficience d'un composé appelé oxyde nitrique chez les personnes atteintes de MELAS.
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Déterminer la dose maximale la plus sûre de L-Citrulline qui pourrait être utilisée comme traitement potentiel pour les adultes présentant un trouble du métabolisme énergétique appelé MELAS
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Établissement de la dose maximale tolérable de L-citrulline chez les patients atteints du syndrome MELAS en mesurant l'incidence des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Huit semaines
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Mesure de l'incidence des événements indésirables liés au traitement dans une étude de phase 1 sur l'innocuité et la tolérabilité. La limitation de dose suivante Les toxicités (DLT) seront mesurées :
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Huit semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications du flux sanguin cérébral effectuées par l'utilisation d'une supplémentation en citrulline
Délai: Quatre semaines
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Les changements dans le flux sanguin cérébral à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à marquage par spin artériel (ASL) seront mesurés en millilitres par 100 grammes de tissu par minute à quatre semaines sous citrulline et comparés à la mesure initiale en millilitres par 100 grammes de tissu par minute avant l'utilisation de la citrulline
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Quatre semaines
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Modifications de la réactivité cérébrovasculaire effectuées par l'utilisation d'une supplémentation en citrulline
Délai: Quatre semaines
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Les modifications de la réactivité cérébrovasculaire à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à marquage de spin artériel (ASL) seront mesurées en millilitres par 100 grammes de tissu par minute à quatre semaines sous citrulline et comparées à la mesure en millilitres par 100 grammes de tissu par minute au départ avant l'utilisation de la citrulline
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Quatre semaines
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Changements effectués par l'utilisation de la supplémentation en citrulline dans la concentration micromolaire des acides aminés plasmatiques citrulline, arginine, ornithine et alanine.
Délai: Quatre semaines
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Les concentrations plasmatiques de citrulline, d'arginine, d'ornithine et d'alanine seront mesurées au départ avant la supplémentation en citrulline et à quatre semaines pendant la supplémentation en citrulline pour déterminer les changements de concentration en micromoles par litre
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Quatre semaines
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Modifications induites par l'utilisation de la citrulline de la concentration micromolaire d'alanine plasmatique et de la concentration plasmatique de lactate (exprimée en millimole par litre)
Délai: Quatre semaines
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Les concentrations de lactate plasmatique et d'alanine plasmatique seront mesurées au départ avant la supplémentation en citrulline et à quatre semaines pendant la supplémentation en citrulline pour déterminer le changement de concentration en micromoles par litre dans l'alanine plasmatique et en millimoles par litre dans le lactate plasmatique.
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Quatre semaines
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Changements effectués par l'utilisation de la citrulline dans la concentration des composés guanidino plasmatiques
Délai: Une semaine
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La concentration des composés plasmatiques de guanidino sera mesurée au départ avant la supplémentation en citrulline et à une semaine pendant la supplémentation en citrulline en utilisant un profilage métabolomique non ciblé et les valeurs seront exprimées en scores Z
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Une semaine
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: FERNANDO SCAGLIA, M.D, Baylor college of medicine
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- El-Hattab AW, Emrick LT, Hsu JW, Chanprasert S, Almannai M, Craigen WJ, Jahoor F, Scaglia F. Impaired nitric oxide production in children with MELAS syndrome and the effect of arginine and citrulline supplementation. Mol Genet Metab. 2016 Apr;117(4):407-12. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.01.010. Epub 2016 Jan 27.
- El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. Arginine and citrulline for the treatment of MELAS syndrome. J Inborn Errors Metab Screen. 2017 Jan;5:10.1177/2326409817697399. doi: 10.1177/2326409817697399. Epub 2017 Mar 24.
- El-Hattab AW, Emrick LT, Williamson KC, Craigen WJ, Scaglia F. The effect of citrulline and arginine supplementation on lactic acidemia in MELAS syndrome. Meta Gene. 2013 Oct 15;1:8-14. doi: 10.1016/j.mgene.2013.09.001. eCollection 2013 Dec.
- Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006;20(6):443-64. doi: 10.2165/00023210-200620060-00002. Erratum In: CNS Drugs. 2008;22(1):81.
- Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. 1994 Jan;9(1):4-13. doi: 10.1177/088307389400900102.
- Noguchi T, Yoshiura T, Hiwatashi A, Togao O, Yamashita K, Nagao E, Shono T, Mizoguchi M, Nagata S, Sasaki T, Suzuki SO, Iwaki T, Kobayashi K, Mihara F, Honda H. Perfusion imaging of brain tumors using arterial spin-labeling: correlation with histopathologic vascular density. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Apr;29(4):688-93. doi: 10.3174/ajnr.A0903. Epub 2008 Jan 9.
- El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. MELAS. 2001 Feb 27 [updated 2018 Nov 29]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1233/
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
22 avril 2021
Achèvement primaire (Estimé)
1 mars 2024
Achèvement de l'étude (Estimé)
1 juin 2024
Dates d'inscription aux études
Première soumission
8 mai 2019
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
15 mai 2019
Première publication (Réel)
16 mai 2019
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
12 juillet 2023
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
10 juillet 2023
Dernière vérification
1 juillet 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies métaboliques
- Troubles cérébrovasculaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies musculaires
- Maladies neuromusculaires
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies mitochondriales
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Maladies des petits vaisseaux cérébraux
- Encéphalomyopathies mitochondriales
- Myopathies mitochondriales
- Syndrome MELAS
Autres numéros d'identification d'étude
- H-43576
- U54NS078059 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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