Et fase 1-studie i patienter med HPV16+ tilbagevendende/metastatisk hoved- og halspladecellecarcinom

Generel:

1. Evne til at give informeret samtykke og dokumentation for informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standardbehandlingen for patientens sygdom. Patienter skal også være villige og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder erhvervelse af specificerede forskningsprøver
2. Alder ≥18 år
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
4. Forventet levetid ≥12 uger
5. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 og dokumenteret ved CT og/eller MR. Kutane eller subkutane læsioner skal kunne måles med skydelære. Bemærk: Læsioner, der skal bruges som målbar sygdom med henblik på responsvurdering, skal enten a) ikke opholde sig i et felt, der har været udsat for tidligere strålebehandling, eller b) have påvist klare tegn på radiografisk progression siden afslutningen af ​​tidligere strålebehandling og før til studieoptagelse
6. R/M HNSCC, der har udviklet sig efter mindst 1 tidligere systemisk behandling. Patienterne skal have modtaget platinbaseret kemoterapi og/eller pembrolizumab i førstelinjebehandlingen
7. Patienten skal have HLA A*0201 genotype som bestemt ved genomisk test udført på et centralt laboratorium udpeget af sponsoren.

8. Patienten skal have histologisk og/eller cytologisk dokumenteret tumor(er), der er HPV16+ og udtrykker 16INK4A. Arkivvæv eller FFPE-væv fra en biopsi og/eller operation skal være tilgængeligt for HPV16- og p16INK4A-testning på alle tilmeldte patienter. Alle tumorer skal teste positive for både HPV16 ved hjælp af RNA ISH og p16INK4A ekspression i tumorceller ved hjælp af IHC analyse bestemt i et centralt laboratorium udpeget af sponsoren. Alle tumorer skal have histologisk eller cytologisk bekræftede diagnoser.

   Laboratoriefunktioner

9. Acceptable laboratorieparametre som følger:

   1. Blodpladeantal ≥100 x 103/µL
   2. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pRBC-transfusion inden for de sidste 2 uger.
   3. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 103/µL i fravær af vækstfaktorstøtte inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet
   4. ALT eller AST ≤3,0 × ULN; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN
   5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, undtagen patienter med Gilberts syndrom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin (totalt og direkte) er inden for normale grænser
   6. Kreatinin 30 ml/min
   7. Koag: INR eller PT ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af antikoagulantia.

   Reproduktive egenskaber

10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år post-menopause) skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Endvidere skal kvindelige patienter i den fødedygtige alder acceptere at anvende acceptable præventionsforanstaltninger fra tidspunktet for samtykke til hovedforsøg til 30 dage efter afbrydelse af administration af studielægemidlet. For kvindelige patienter skal der anvendes 2 former for prævention og kan omfatte orale, transdermale, injicerbare eller implanterbare præventionsmidler; intrauterin enhed; kvindeligt kondom; diafragma med sæddræbende middel; cervikal hætte; eller brug af et kondom af den seksuelle partner eller en steril eller vasektomiseret seksuel partner. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske og efter ægløsningsmetoder) og abstinenser betragtes ikke som acceptable former for prævention i denne undersøgelse.
11. Ikke-vasektomerede mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal bruge barriereprævention. Derudover bør mandlige patienter også have deres partnere til at bruge en anden præventionsmetode fra tidspunktet for samtykke til hovedundersøgelsen til 30 dage efter ophør med administration af undersøgelseslægemidlet.
12. Kvindelige patienter bør ikke være gravide eller planlægge at blive gravide i løbet af forsøget.
13. Kvindelige patienter må ikke amme. Tidligere Checkpoint Inhibitor (CI) Terapi
14. Patienter, der tidligere har modtaget et immun-CI (f.eks. anti-PD L1, anti-PD 1, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 [CTLA-4]) før indskrivning skal have toksicitet relateret til CI opløst til ≤Grade 1 eller baseline (før CI) for at være berettiget til tilmelding. Bemærk, at patienter, der tidligere har oplevet hypothyroidisme-toksicitet på et CI, er berettiget til at deltage i undersøgelsen uanset CTCAE-gradsopløsning, så længe patienten er velkontrolleret med thyreoideaerstatningshormon.

Eksklusionskriterier

1. Patienter med symptomgivende CNS-metastaser skal have været behandlet, være asymptomatiske og ikke have nogen af ​​følgende på indskrivningstidspunktet:

   1. Behov for samtidig behandling af CNS-sygdommen (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller tilsvarende);
   2. Progression af CNS-metastaser på MRI eller CT i mindst 28 dage efter sidste dag af forudgående behandling for CNS-metastaserne; og/eller
   3. Samtidig leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.
2. Har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
3. Anamnese med tidligere allogen knoglemarvs-, stamcelle- eller solidorgantransplantation
4. Behandling med en hvilken som helst systemisk anti-neoplastisk behandling eller forsøgsbehandling inden for de 2 uger (eller 4 uger, for antistoflægemidler), før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Patienter kan være på en undersøgelses- eller anden anti-neoplastisk behandling under screeningsfasen af ​​undersøgelsen.
5. Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
6. Behandling med kortikosteroider (>10 mg pr. dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for de 14 dage forud for påbegyndelse af administration af studielægemidlet.

7. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de 16 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
   2. Klinisk signifikante hjertearytmier
   3. Ukontrolleret HTN: systolisk BP >180 mm Hg, diastolisk BP >100 mm Hg
   4. Dyb venetrombose, lungeemboli, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de 16 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
   5. QTcB forlængelse >480 msek
   6. CHF (NY Heart Association klasse III IV)
   7. Perikarditis/klinisk signifikant perikardiel effusion
   8. Myokarditis
8. Klinisk signifikant pulmonal kompromittering (f.eks. behov for supplerende ilt)

9. Klinisk signifikante GI lidelser, herunder:

   1. Anamnese med GI-perforation inden for 1 år før administration af studiemedicin. Patienter med en historie med GI-perforation, der fandt sted for mere end 1 år siden, kan kun indskrives, hvis investigator ikke længere anser det tidligere berørte område for at være i risiko for perforering;
   2. Anamnese med klinisk signifikant GI-blødning inden for 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
   3. Anamnese med akut pancreatitis inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet; og/eller
   4. Divertikulit, der er klinisk signifikant efter investigators opfattelse baseret på omfanget eller sværhedsgraden af ​​kendt sygdom og/eller forekomsten af ​​klinisk signifikante sygdomsudbrud inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.

10. Patienter, der oplevede følgende immuncheckpoint-hæmmer-relaterede AE'er, er ikke kvalificerede, selvom AE forsvandt til ≤Grade 1 eller baseline:

    1. ≥Grade 3 okulær AE
    2. Ændringer i leverfunktionsprøver, der opfyldte kriterierne for Hy's Law (>3 × ULN for enten ALAT/AST med samtidig >2 × ULN for total bilirubin (total og direkte) og uden alternativ ætiologi)
    3. ≥Grad 3 neurologisk toksicitet
    4. ≥Grade 3 colitis
    5. ≥Grad 3 renal toksicitet
11. Bevis på aktiv viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion, der kræver parenteral behandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Patienter, der har behov for systemisk antiviral, svampedræbende eller antibakteriel behandling for aktiv infektion, skal have afsluttet behandlingen ikke mindre end 1 uge før påbegyndelse af studielægemidlet.
12. Kendt positiv test for human immundefektvirus eller historie med erhvervet immundefektsyndrom.
13. Kendt historie med hepatitis B- eller hepatitis C-infektion eller kendt positiv test for hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis B-kerneantigen eller hepatitis C-polymerasekædereaktion.
14. Anden primær invasiv malignitet, der ikke har været i remission i >2 år. Undtagelser, der ikke kræver en 2-årig remission, omfatter: ikke-melanom hudkræft; cervikal carcinom in situ på biopsi; pladeepitellæsion på Pap smear; lokaliseret prostatacancer (Gleason score
15. Anamnese med traumer eller større operationer inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
16. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet.
17. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner, polysorbat 80 eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen til CUE 101.
18. Vaccination med enhver levende virusvaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Inaktiveret årlig influenzavaccination er tilladt.
19. Demens eller ændret mental status, der ville udelukke forståelse og afgivelse af informeret samtykke.
20. Aktiv eller historie med alkohol- eller andet stofmisbrug inden for 1 år før påbegyndelse af administration af studiemedicin.
21. Alt efterforskningsstedspersonale, der er direkte tilknyttet denne undersøgelse.
22. Fanger eller andre personer, der er ufrivilligt tilbageholdt.
23. Ethvert problem, der ville kontraindicere patientens deltagelse i undersøgelsen eller forvirre resultaterne af undersøgelsen.

Del C og D Patientpopulationen, der skal tilmeldes, vil bestå af R/M HLA-A*0201-positive voksne patienter med HPV-drevet HNSCC, som bekræftet af tumor HPV16-positivitet, ekspression af p16INK4A og tumorekspression af PD L1 (CPS ≥ 1) som bestemt af en FDA-godkendt test, f.eks. PD L1 IHC 22C3 pharmDx-sættet, der er godkendt til brug som en ledsagende diagnostisk enhed.

Inklusionskriterier

Generel:

1. Evne til at give informeret samtykke og dokumentation for informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standardbehandlingen for patientens sygdom. Patienter skal også være villige og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder anskaffelse af specificerede forskningsprøver.
2. Alder ≥18 år
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
4. Forventet levetid ≥12 uger

5. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 og dokumenteret ved CT og/eller MR af den lokale undersøgelsessted/radiologi. Mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 2 dimensioner med spiral CT-scanning. Minimumsmål skal være >15 mm i den længste diameter og >10 mm i den korte akse. Kutane eller subkutane læsioner skal kunne måles med skydelære.

   Bemærk: Læsioner, der skal bruges som målbar sygdom med henblik på responsvurdering, skal enten a) ikke opholde sig i et felt, der har været udsat for tidligere strålebehandling, eller b) have påvist klare tegn på radiografisk progression siden afslutningen af ​​tidligere strålebehandling og før til studieoptagelse.

6. Alle tumorer skal have histologisk eller cytologisk bekræftede diagnoser af recidiverende og/eller metastatisk HNSCC.
7. Patienten skal have HLA A*0201 genotype som bestemt ved genomisk test udført på et centralt laboratorium udpeget af sponsoren før tilmelding.
8. Patienten skal have tumor(er), der er HPV16+ og udtrykker 16INK4A. Arkivvæv eller FFPE-væv fra en biopsi og/eller operation skal være tilgængeligt for HPV16- og p16INK4A-testning på alle tilmeldte patienter. Alle tumorer skal teste positive for både HPV16 ved hjælp af RNA ISH og p16INK4A ekspression i tumorceller ved hjælp af IHC analyse bestemt i et centralt laboratorium udpeget af sponsoren.

9. Patienten skal have tumorekspression af PD L1 (CPS ≥1) som bestemt ved en FDA-godkendt test.

   Laboratoriefunktioner

10. Acceptable laboratorieparametre som følger:

    1. Blodpladeantal ≥100 × 103/μL
    2. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pRBC-transfusion inden for de sidste 2 uger.
    3. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 103/μL i fravær af vækstfaktorstøtte inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet
    4. ALT eller AST ≤2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN
    5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, undtagen patienter med Gilberts syndrom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin (totalt og direkte) er inden for normale grænser
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller en beregnet eller målt kreatininclearance ≥30 mL/min. Kreatininclearance skal beregnes i henhold til institutionel standard. >1,5 x institutionel ULN. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance.
    7. Koagulation: INR eller PT ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af antikoagulantia.

    Reproduktive egenskaber

11. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.

12. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst 1 af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
    2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Eksklusionskriterier

1. Patienter, der tidligere har modtaget behandling for R/M-sygdom.

2. Patienter med symptomgivende CNS-metastaser skal have været behandlet, være asymptomatiske og ikke have nogen af ​​følgende på indskrivningstidspunktet:

   1. Behov for samtidig behandling af CNS-sygdommen (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller tilsvarende);
   2. Progression af CNS-metastaser på MR eller CT i mindst 28 dage efter sidste dag af tidligere behandling for CNS-metastaserne. Hvis hjernebilleddannelse udføres for at dokumentere stabiliteten af ​​eksisterende metastaser, bør der om muligt anvendes MR. Hvis MR er medicinsk kontraindiceret, er CT med kontrast et acceptabelt alternativ.
   3. og/eller samtidig leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.
3. Har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
4. Anamnese med tidligere allogen knoglemarvs-, stamcelle- eller solidorgantransplantation
5. Behandling med tidligere systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger for antistoffer eller 5 halveringstider for andre terapier, alt efter hvad der er kortest, før administration af undersøgelseslægemidlet. Patienter kan være på en undersøgelses- eller anden anti-neoplastisk behandling under screeningsfasen af ​​undersøgelsen.
6. Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
7. Behandling med kortikosteroider (>10 mg pr. dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for de 14 dage forud for påbegyndelse af administration af studielægemidlet.

8. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de 16 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
   2. Klinisk signifikante hjertearytmier
   3. Ukontrolleret HTN: systolisk BP >180 mm Hg, diastolisk BP >100 mm Hg
   4. Dyb venetrombose, lungeemboli, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de 16 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
   5. QTcB forlængelse >480 msek
   6. CHF (NY Heart Association klasse III-IV)
   7. Perikarditis/klinisk signifikant perikardiel effusion
   8. Myokarditis
9. Klinisk signifikant pulmonal kompromittering (f.eks. behov for supplerende ilt)

10. Klinisk signifikante GI lidelser, herunder:

    1. Anamnese med GI-perforation inden for 1 år før administration af studiemedicin. Patienter med en historie med GI-perforation, der fandt sted for mere end 1 år siden, kan kun indskrives, hvis investigator ikke længere anser det tidligere berørte område for at være i risiko for perforering;
    2. Anamnese med klinisk signifikant GI-blødning inden for 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet;
    3. Anamnese med akut pancreatitis inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet; og/eller
    4. Divertikulit, der er klinisk signifikant efter investigators opfattelse baseret på omfanget eller sværhedsgraden af ​​kendt sygdom og/eller forekomsten af ​​klinisk signifikante sygdomsudbrud inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
11. Alvorlig overfølsomhed over for pembrolizumab hjælpestoffer.
12. Bevis på aktiv viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion, der kræver parenteral behandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Patienter, der har behov for systemisk antiviral, svampedræbende eller antibakteriel behandling for aktiv infektion, skal have afsluttet behandlingen ikke mindre end 1 uge før påbegyndelse af studielægemidlet.
13. Kendt positiv test for human immundefektvirus eller historie med erhvervet immundefektsyndrom.
14. Kendt historie med hepatitis B- eller hepatitis C-infektion eller kendt positiv test for hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis B-kerneantigen eller hepatitis C-polymerasekædereaktion.
15. Anden primær invasiv malignitet, der ikke har været i remission i >2 år. Undtagelser, der ikke kræver en 2-årig remission, omfatter: ikke-melanom hudkræft; cervikal carcinom in situ på biopsi; pladeepitellæsion på Pap smear; lokaliseret prostatacancer (Gleason score
16. Anamnese med traumer eller større operationer inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
17. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet.
18. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
19. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner, polysorbat 80 eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen til CUE 101.
20. Vaccination med enhver levende virusvaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Inaktiveret årlig influenzavaccination er tilladt.
21. Demens eller ændret mental status, der ville udelukke forståelse og afgivelse af informeret samtykke.
22. Aktiv eller historie med alkohol- eller andet stofmisbrug inden for 3 måneder før påbegyndelse af administration af studiemedicin. Medicinsk brug af marihuana er ikke tilladt på studiet.
23. Alt efterforskningsstedspersonale, der er direkte tilknyttet denne undersøgelse.
24. Fanger eller andre personer, der er ufrivilligt tilbageholdt.
25. Ethvert problem, der ville kontraindicere patientens deltagelse i undersøgelsen eller forvirre resultaterne af undersøgelsen.