Studie fáze 1 u pacientů s recidivujícím/metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku HPV16+

Všeobecné:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dokumentaci informovaného souhlasu před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc pacienta. Pacienti musí být také ochotni a schopni dodržovat studijní postupy, včetně získávání specifikovaných výzkumných vzorků
2. Věk ≥18 let
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 a dokumentované CT a/nebo MRI. Kožní nebo subkutánní léze musí být měřitelné posuvným měřítkem. Poznámka: Léze, které mají být použity jako měřitelné onemocnění pro účely hodnocení odezvy, se musí buď a) nenacházet v poli, které bylo podrobeno předchozí radioterapii, nebo b) musí prokázat jasný důkaz radiografické progrese od dokončení předchozí radioterapie a předchozí k zápisu do studia
6. R/M HNSCC, která progredovala po alespoň 1 předchozí systémové léčbě. Pacienti museli podstoupit chemoterapii na bázi platiny a/nebo pembrolizumab v rámci léčby první volby
7. Pacient musí mít genotyp HLA A*0201 stanovený genomickým testováním provedeným v centrální laboratoři určené sponzorem.

8. Pacient musí mít histologicky a/nebo cytologicky prokázaný nádor(y), které jsou HPV16+ a exprimují 16INK4A. Archivní tkáň nebo tkáň FFPE z biopsie a/nebo chirurgického zákroku musí být k dispozici pro testování HPV16 a p16INK4A u všech zařazených pacientů. Všechny nádory musí být pozitivní na HPV16 pomocí RNA ISH a exprese p16INK4A v nádorových buňkách pomocí IHC analýzy stanovené v centrální laboratoři určené sponzorem. Všechny nádory musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu.

   Laboratorní vlastnosti

9. Přijatelné laboratorní parametry jsou následující:

   1. Počet krevních destiček ≥100 x 103/ul
   2. Hemoglobin ≥9,0 g/dl. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze pRBC během posledních 2 týdnů.
   3. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 103/µl v nepřítomnosti jakékoli podpory růstovým faktorem během 2 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
   4. ALT nebo AST ≤ 3,0 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤5 × ULN
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin (celkový a přímý) v normálních mezích
   6. Kreatinin 30 ml/min
   7. Coag: INR nebo PT ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí antikoagulancií.

   Reprodukční funkce

10. U pacientek ve fertilním věku (nechirurgicky sterilizovaných a mezi menarché a 1 rokem po menopauze) musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Dále, pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přijatelných antikoncepčních opatření od doby souhlasu s hlavní studií do 30 dnů po přerušení podávání studovaného léku. U pacientek se musí používat 2 formy antikoncepce a mohou zahrnovat perorální, transdermální, injekční nebo implantabilní antikoncepce; nitroděložní tělísko; ženský kondom; bránice se spermicidem; cervikální čepice; nebo použití kondomu sexuálním partnerem nebo sterilním nebo vasektomií sexuálním partnerem. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální a postovulační metody) a vysazení nejsou v této studii považovány za přijatelné formy antikoncepce.
11. Pacienti mužského pohlaví bez vazektomie s partnerkami ve fertilním věku musí používat bariérovou antikoncepci. Kromě toho by pacienti mužského pohlaví měli také nechat své partnerky používat jinou metodu antikoncepce od doby souhlasu s hlavní studií do 30 dnů po ukončení podávání studovaného léku.
12. Pacientky by v průběhu studie neměly být těhotné ani plánovat těhotenství.
13. Pacientky nesmějí kojit. Předchozí terapie inhibitorem kontrolního bodu (CI).
14. U pacientů, kteří dříve dostali imunitní CI (např. anti-PD L1, anti-PD 1, anticytotoxický antigen asociovaný s T lymfocyty 4 [CTLA-4]) před zařazením, musí být toxicita související s CI vyřešena na ≤ stupeň 1 nebo základní (před CI), aby byly způsobilé k zápisu. Všimněte si, že pacienti, u kterých se v minulosti objevila toxicita hypotyreózy na CI, jsou způsobilí pro vstup do studie bez ohledu na rozlišení stupně CTCAE, pokud je pacient dobře kontrolován pomocí hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.

Kritéria vyloučení

1. Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS musí být léčeni, musí být asymptomatičtí a v době zařazení do studie nesmí mít žádné z následujících onemocnění:

   1. Potřeba souběžné léčby onemocnění CNS (např. operace, ozařování, kortikosteroidy >10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent);
   2. Progrese metastáz do CNS na MRI nebo CT po dobu alespoň 28 dnů po posledním dni předchozí terapie metastáz v CNS; a/nebo
   3. Souběžné leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy.
2. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
3. Historie předchozí alogenní transplantace kostní dřeně, kmenových buněk nebo pevných orgánů
4. Léčba jakoukoli systémovou antineoplastickou terapií nebo testovanou terapií během 2 týdnů (nebo 4 týdnů u protilátkových léčiv) před zahájením podávání studovaného léčiva. Pacienti mohou být během screeningové fáze studie na zkušební nebo jiné antineoplastické terapii.
5. Léčba radiační terapií během 2 týdnů před zahájením podávání studovaného léčiva.
6. Léčba kortikosteroidy (>10 mg za den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.

7. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 16 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
   2. Klinicky významné srdeční arytmie
   3. Nekontrolovaná HTN: systolický TK > 180 mm Hg, diastolický TK > 100 mm Hg
   4. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie, mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka během 16 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
   5. Prodloužení QTcB >480 msec
   6. CHF (NY Heart Association Class III IV)
   7. Perikarditida/klinicky významný perikardiální výpotek
   8. Myokarditida
8. Klinicky významný plicní kompromis (např. požadavek na doplňkový kyslík)

9. Klinicky významné poruchy GI včetně:

   1. Anamnéza GI perforace během 1 roku před podáním studovaného léku. Pacienti s anamnézou perforace GI, která se vyskytla před více než 1 rokem, mohou být zařazeni pouze v případě, že zkoušející již nepovažuje dříve postiženou oblast za ohroženou perforací;
   2. Anamnéza klinicky významného gastrointestinálního krvácení během 3 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem
   3. Akutní pankreatitida v anamnéze během 3 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem; a/nebo
   4. Divertikulitida, která je klinicky významná podle názoru zkoušejícího na základě rozsahu nebo závažnosti známého onemocnění a/nebo výskytu klinicky významných vzplanutí onemocnění během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.

10. Pacienti, kteří prodělali následující AE související s imunitním kontrolním bodem, nejsou vhodní, i když se AE upravil na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu:

    1. ≥Oční AE stupně 3
    2. Změny v testech jaterních funkcí, které splňovaly kritéria pro Hyův zákon (>3 × ULN buď ALT/AST se současným > 2 × ULN celkového bilirubinu (celkového a přímého) a bez alternativní etiologie)
    3. ≥Neurologická toxicita 3. stupně
    4. ≥kolitida 3. stupně
    5. ≥renální toxicita 3. stupně
11. Důkaz aktivní virové, bakteriální nebo systémové plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Pacienti vyžadující jakoukoli systémovou antivirovou, antifungální nebo antibakteriální terapii pro aktivní infekci musí mít ukončenou léčbu ne méně než 1 týden před zahájením podávání studovaného léku.
12. Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience nebo anamnéza syndromu získané imunodeficience.
13. Známá anamnéza infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo známý pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, jádrový antigen hepatitidy B nebo polymerázovou řetězovou reakci hepatitidy C.
14. Druhá primární invazivní malignita, která nebyla v remisi déle než 2 roky. Mezi výjimky, které nevyžadují 2letou remisi, patří: nemelanomová rakovina kůže; karcinom děložního čípku in situ na biopsii; skvamózní intraepiteliální léze na Pap nátěru; lokalizovaný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre
15. Trauma nebo velký chirurgický zákrok v anamnéze během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
16. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu na vyšetřovaném místě.
17. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny, polysorbát 80 nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě pro CUE 101.
18. Očkování jakoukoliv vakcínou s živým virem během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku. Inaktivované každoroční očkování proti chřipce je povoleno.
19. Demence nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu.
20. Aktivní nebo anamnéza zneužívání alkoholu nebo jiných látek během 1 roku před zahájením podávání studovaného léku.
21. Jakýkoli personál investigativního místa přímo spojený s touto studií.
22. Vězni nebo jiné osoby, které jsou nedobrovolně zadrženy.
23. Jakýkoli problém, který by kontraindikoval účast pacienta ve studii nebo zkreslil výsledky studie.

Části C a D Populace pacientů, která bude zařazena, se bude skládat z R/M HLA-A*0201-pozitivních dospělých pacientů s HPV-řízeným HNSCC, jak je potvrzeno pozitivitou nádoru HPV16, expresí p16INK4A a nádorovou expresí PD L1 (CPS ≥ 1) jak je stanoveno testem schváleným FDA, např. soupravou PD L1 IHC 22C3 pharmDx schválenou pro použití jako doprovodné diagnostické zařízení.

Kritéria pro zařazení

Všeobecné:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dokumentaci informovaného souhlasu před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc pacienta. Pacienti musí být také ochotni a schopni dodržovat studijní postupy, včetně získávání specifikovaných výzkumných vzorků.
2. Věk ≥18 let
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů

5. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 a dokumentované CT a/nebo MRI místním zkoušejícím/radiologem. Alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň ve 2 rozměrech pomocí spirálního CT skenu. Minimální rozměr musí být >15 mm v nejdelším průměru a >10 mm v krátké ose. Kožní nebo subkutánní léze musí být měřitelné posuvným měřítkem.

   Poznámka: Léze, které mají být použity jako měřitelné onemocnění pro účely hodnocení odezvy, se musí buď a) nenacházet v poli, které bylo podrobeno předchozí radioterapii, nebo b) musí prokázat jasný důkaz radiografické progrese od dokončení předchozí radioterapie a předchozí k zápisu do studia.

6. Všechny nádory musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu recidivující a/nebo metastatické HNSCC.
7. Pacient musí mít genotyp HLA A*0201 stanovený genomickým testováním provedeným v centrální laboratoři určené sponzorem před zařazením.
8. Pacient musí mít nádor(y), které jsou HPV16+ a exprimují 16INK4A. Archivní tkáň nebo tkáň FFPE z biopsie a/nebo chirurgického zákroku musí být k dispozici pro testování HPV16 a p16INK4A u všech zařazených pacientů. Všechny nádory musí být pozitivní na HPV16 pomocí RNA ISH a exprese p16INK4A v nádorových buňkách pomocí IHC analýzy stanovené v centrální laboratoři určené sponzorem.

9. Pacient musí mít nádorovou expresi PD L1 (CPS ≥1), jak je stanoveno testem schváleným FDA.

   Laboratorní vlastnosti

10. Přijatelné laboratorní parametry jsou následující:

    1. Počet krevních destiček ≥100 × 103/μL
    2. Hemoglobin ≥9,0 g/dl. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze pRBC během posledních 2 týdnů.
    3. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 103/μl při absenci jakékoli podpory růstovým faktorem během 2 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
    4. ALT nebo AST ≤ 2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤5 × ULN
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin (celkový a přímý) v normálních mezích
    6. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min. Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. >1,5 x institucionální ULN. Místo kreatininu nebo clearance kreatininu lze také použít glomerulární filtraci (GFR).
    7. Koagulace: INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí antikoagulancií.

    Reprodukční funkce

11. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po ukončení studijní léčby.

12. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň 1 z následujících podmínek:

    1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
    2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení

1. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu R/M onemocnění.

2. Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS musí být léčeni, musí být asymptomatičtí a v době zařazení do studie nesmí mít žádné z následujících onemocnění:

   1. Potřeba souběžné léčby onemocnění CNS (např. operace, ozařování, kortikosteroidy >10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent);
   2. Progrese metastáz do CNS na MRI nebo CT po dobu alespoň 28 dnů po posledním dni předchozí terapie metastáz do CNS. Pokud se provádí zobrazení mozku k dokumentaci stability existujících metastáz, měla by být pokud možno použita MRI. Pokud je MRI z lékařského hlediska kontraindikována, CT s kontrastem je přijatelnou alternativou.
   3. a/nebo souběžné leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy.
3. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
4. Historie předchozí alogenní transplantace kostní dřeně, kmenových buněk nebo pevných orgánů
5. Léčba předchozí systémovou protinádorovou terapií včetně zkoumaných látek do 4 týdnů pro protilátky nebo 5 poločasů pro jiné terapie, podle toho, co je kratší, před podáním studovaného léčiva. Pacienti mohou být během screeningové fáze studie na zkušební nebo jiné antineoplastické terapii.
6. Léčba radiační terapií během 2 týdnů před zahájením podávání studovaného léčiva.
7. Léčba kortikosteroidy (>10 mg za den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.

8. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 16 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
   2. Klinicky významné srdeční arytmie
   3. Nekontrolovaná HTN: systolický TK > 180 mm Hg, diastolický TK > 100 mm Hg
   4. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie, mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka během 16 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
   5. Prodloužení QTcB >480 msec
   6. CHF (NY Heart Association Class III-IV)
   7. Perikarditida/klinicky významný perikardiální výpotek
   8. Myokarditida
9. Klinicky významný plicní kompromis (např. požadavek na doplňkový kyslík)

10. Klinicky významné poruchy GI včetně:

    1. Anamnéza GI perforace během 1 roku před podáním studovaného léku. Pacienti s anamnézou perforace GI, která se vyskytla před více než 1 rokem, mohou být zařazeni pouze v případě, že zkoušející již nepovažuje dříve postiženou oblast za ohroženou perforací;
    2. Anamnéza klinicky významného GI krvácení během 3 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem;
    3. Akutní pankreatitida v anamnéze během 3 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem; a/nebo
    4. Divertikulitida, která je klinicky významná podle názoru zkoušejícího na základě rozsahu nebo závažnosti známého onemocnění a/nebo výskytu klinicky významných vzplanutí onemocnění během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
11. Závažná hypersenzitivita na pomocné látky pembrolizumabu.
12. Důkaz aktivní virové, bakteriální nebo systémové plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Pacienti vyžadující jakoukoli systémovou antivirovou, antifungální nebo antibakteriální terapii pro aktivní infekci musí mít ukončenou léčbu ne méně než 1 týden před zahájením podávání studovaného léku.
13. Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience nebo anamnéza syndromu získané imunodeficience.
14. Známá anamnéza infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo známý pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, jádrový antigen hepatitidy B nebo polymerázovou řetězovou reakci hepatitidy C.
15. Druhá primární invazivní malignita, která nebyla v remisi déle než 2 roky. Mezi výjimky, které nevyžadují 2letou remisi, patří: nemelanomová rakovina kůže; karcinom děložního čípku in situ na biopsii; skvamózní intraepiteliální léze na Pap nátěru; lokalizovaný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre
16. Trauma nebo velký chirurgický zákrok v anamnéze během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
17. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu na vyšetřovaném místě.
18. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
19. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny, polysorbát 80 nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě pro CUE 101.
20. Očkování jakoukoliv vakcínou s živým virem během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku. Inaktivované každoroční očkování proti chřipce je povoleno.
21. Demence nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu.
22. Aktivní nebo anamnéza zneužívání alkoholu nebo jiných látek během 3 měsíců před zahájením podávání studovaného léku. Užívání lékařské marihuany není při studiu povoleno.
23. Jakýkoli personál investigativního místa přímo spojený s touto studií.
24. Vězni nebo jiné osoby, které jsou nedobrovolně zadrženy.
25. Jakýkoli problém, který by kontraindikoval účast pacienta ve studii nebo zkreslil výsledky studie.