HPV16+ 再発/転移性頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした第 1 相試験

全般的：

1. 患者の病気の標準治療の一部ではない研究関連の検査または手順を開始する前に、インフォームドコンセントとインフォームドコンセントの文書を提供する能力。 患者はまた、特定の研究標本の取得を含む研究手順を進んで順守できる必要があります
2. 年齢 ≥18 歳
3. 0または1のECOGパフォーマンスステータス
4. -平均余命は12週間以上
5. -RECIST 1.1に従って測定可能な疾患であり、CTおよび/またはMRIによって記録されています。 皮膚または皮下病変はキャリパーで測定可能でなければなりません。 注: 反応評価の目的で測定可能な疾患として使用される病変は、a) 以前に放射線療法を受けた領域に存在しないか、または b) 以前の放射線療法が完了してから以前の放射線療法による進行の明らかな証拠を示している必要があります。入学を勉強する
6. -少なくとも1回の以前の全身療法後に進行したR / M HNSCC。 -患者はプラチナベースの化学療法および/またはペムブロリズマブを一次治療で受けている必要があります
7. -患者は、スポンサーが指定した中央検査室で実施されたゲノム検査によって決定されたHLA A * 0201遺伝子型を持っている必要があります。

8. -患者は、組織学的および/または細胞学的に証明された、HPV16 +であり、16INK4Aを発現する腫瘍を持っている必要があります。 -生検および/または手術からのアーカイブ組織またはFFPE組織は、登録されたすべての患者のHPV16およびp16INK4Aテストに利用できる必要があります。 すべての腫瘍は、スポンサーが指定した中央研究所で決定された IHC 分析を使用して、RNA ISH を使用した HPV16 および腫瘍細胞の p16INK4A 発現の両方について陽性である必要があります。 すべての腫瘍は、組織学的または細胞学的に確認された診断を受けている必要があります。

   研究室の特徴

9. 次のように許容可能な実験室パラメータ:

   1. 血小板数≧100×103/μL
   2. ヘモグロビン≧9.0g/dL。 基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去2週間以内にpRBC輸血なしで満たされている必要があります。
   3. -治験薬の開始前2週間以内に、成長因子のサポートがない場合の好中球の絶対数が1.5×103 / µL以上
   4. -ALTまたはAST≤3.0×ULN;肝転移のある患者の場合、ALT および AST ≤5 × ULN
   5. -総ビリルビン≤1.5×ULN、抱合型ビリルビン（総および直接）が正常範囲内にある場合に登録できるギルバート症候群の患者を除く
   6. クレアチニン 30mL/分
   7. 凝固：PTまたはaPTTが抗凝固剤の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない限り、INRまたはPT≤1.5×ULN。

   生殖機能

10. 出産の可能性のある女性患者（外科的に不妊手術を受けておらず、初潮から閉経後 1 年の間）は、治験薬投与開始前 72 時間以内に行われた血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 さらに、出産の可能性のある女性患者は、本研究の同意時から治験薬投与の中止後30日まで、許容される避妊手段を使用することに同意しなければなりません。 女性患者の場合、2 種類の避妊法を利用する必要があり、経口、経皮、注射、または埋め込み型避妊薬が含まれる場合があります。子宮内避妊器具;女性用コンドーム;殺精子剤を含む横隔膜;頸部キャップ;または性的パートナーまたは無菌または精管切除された性的パートナーによるコンドームの使用。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候温法、および排卵後の方法）および離脱は、この研究では避妊の許容される形態とは見なされません。
11. 精管切除を受けていない男性患者で、出産の可能性のあるパートナーがいる場合は、バリア避妊法を使用する必要があります。 また、男性患者については、本治験同意時から治験薬投与中止後 30 日まではパートナーにも他の避妊法を併用してもらうこと。
12. 女性患者は、試験中に妊娠していないか、妊娠する予定があってはなりません。
13. 女性患者は授乳してはいけません。 以前のチェックポイント阻害剤 (CI) 療法
14. -登録前に以前に免疫CI（例、抗PD L1、抗PD 1、抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4 [CTLA-4]）を受けた患者は、CIに関連する毒性を持っている必要があります ≤Gradeに解決1 またはベースライン (CI の前) が登録に適格であること。 CIで以前に甲状腺機能低下症の毒性を経験した患者は、患者が甲状腺補充ホルモンで十分に管理されている限り、CTCAEグレードの解像度に関係なく研究に参加する資格があることに注意してください。

除外基準

1. 症候性 CNS 転移を有する患者は、治療を受けており、無症候性であり、登録時に以下のいずれも持っていない必要があります。

   1. 中枢神経系疾患の同時治療の必要性（例、手術、放射線、コルチコステロイド > 10 mg/日または同等のプレドニゾン）;
   2. -CNS転移に対する前治療の最終日から少なくとも28日間、MRIまたはCTでCNS転移の進行;および/または
   3. 軟髄膜疾患または臍帯圧迫の併発。
2. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
3. -以前の同種骨髄、幹細胞または固形臓器移植の歴史
4. -治験薬投与開始前の2週間（抗体薬の場合は4週間）以内の全身抗腫瘍療法または治験療法による治療。 患者は、研究のスクリーニング段階で治験中または他の抗腫瘍療法を受けている可能性があります。
5. -治験薬投与開始前2週間以内の放射線療法による治療。
6. -コルチコステロイド（1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等物）または他の免疫抑制薬による治療 治験薬投与開始前の14日以内。

7. 以下を含むがこれらに限定されない、臨床的に重要な心血管疾患の病歴：

   1. -治験薬開始前16週間以内の心筋梗塞または不安定狭心症
   2. -臨床的に重大な心不整脈
   3. コントロールされていないHTN：収縮期血圧>180mmHg、拡張期血圧>100mmHg
   4. -治験薬の開始前16週間以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、または一過性脳虚血発作
   5. QTcB 延長 >480 ミリ秒
   6. CHF (ニューヨーク心臓協会クラス III IV)
   7. 心膜炎/臨床的に重要な心嚢液貯留
   8. 心筋炎
8. 臨床的に重大な肺障害（例，酸素補給の必要性）

9. 以下を含む臨床的に重要な胃腸障害：

   1. -治験薬投与前の1年以内の消化管穿孔の病歴。 -1年以上前に発生したGI穿孔の病歴を持つ患者は、治験責任医師が以前に罹患した領域が穿孔のリスクがあるともはや考えていない場合にのみ登録できます。
   2. -治験薬の開始前3か月以内の臨床的に重要な消化管出血の病歴
   3. -治験薬の開始前3か月以内の急性膵炎の病歴;および/または
   4. -既知の疾患の程度または重症度に基づいて研究者の意見で臨床的に重要な憩室炎および/または治験薬投与開始前の4週間以内の臨床的に重要な疾患の再燃の発生。

10. 以下の免疫チェックポイント阻害剤関連のAEを経験した患者は、AEがグレード1以下またはベースラインに回復した場合でも不適格です。

    1. ≥グレード3の眼球AE
    2. -Hy's Lawの基準を満たした肝機能検査の変化（ALT / ASTのいずれかのULNが3倍以上で、総ビリルビン（合計および直接）のULNが2倍以上で、代替の病因なし）
    3. ≥グレード 3 の神経毒性
    4. ≥グレード 3 の大腸炎
    5. ≥グレード 3 の腎毒性
11. -治験薬の開始前7日以内に非経口治療を必要とする活動的なウイルス、細菌、または全身性真菌感染の証拠。 -全身の抗ウイルス、抗真菌、または抗菌治療を必要とする患者 アクティブな感染症は、少なくとも1週間前に治療を完了している必要があります 治験薬の開始。
12. -ヒト免疫不全ウイルスの既知の陽性検査または後天性免疫不全症候群の病歴。
13. -B型肝炎またはC型肝炎感染の既知の病歴、またはB型肝炎表面抗原、B型肝炎コア抗原、またはC型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応の既知の陽性検査。
14. 2年以上寛解していない2番目の原発性浸潤性悪性腫瘍。 2 年間の寛解を必要としない例外には、次のようなものがあります。生検における上皮内子宮頸癌;パパニコロウ塗抹標本の扁平上皮内病変;限局性前立腺がん (グリーソンスコア
15. -治験薬投与開始前4週間以内の外傷または大手術の病歴。
16. -患者の能力を損なう深刻な根本的な医学的または精神医学的状態 治験実施施設で計画された治療を受けるまたは許容する。
17. -組換えタンパク質、ポリソルベート80、またはCUE 101の製剤に含まれる賦形剤に対する既知の過敏症。
18. -治験薬投与開始前の4週間以内の生ウイルスワクチンによるワクチン接種。 毎年の不活化インフルエンザワクチン接種が許可されています。
19. -インフォームドコンセントの理解とレンダリングを妨げる認知症または精神状態の変化。
20. -1年以内のアルコールまたは他の物質乱用の活動的または歴史 治験薬投与の開始。
21. この研究に直接関与する調査サイトの職員。
22. 非自発的に拘禁されている囚人またはその他の個人。
23. -患者の研究への参加を禁忌とする問題、または研究の結果を混乱させる問題。

パート C および D 登録される患者集団は、腫瘍 HPV16 陽性、p16INK4A の発現、および PD L1 の腫瘍発現（CPS ≥ 1) コンパニオン診断機器としての使用が承認された PD L1 IHC 22C3 pharmDx キットなど、FDA 承認の試験によって決定された場合。

包含基準

全般的：

1. 患者の病気の標準治療の一部ではない研究関連の検査または手順を開始する前に、インフォームドコンセントとインフォームドコンセントの文書を提供する能力。 患者はまた、指定された研究標本の取得を含む研究手順に進んで従うことができなければなりません。
2. 年齢 ≥18 歳
3. 0または1のECOGパフォーマンスステータス
4. -平均余命は12週間以上

5. -RECIST 1.1に従って測定可能な疾患であり、現地の調査員/放射線科によるCTおよび/またはMRIによって記録されている。 スパイラル CT スキャンで少なくとも 2 次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変。 最小測定値は、最長の直径が 15 mm を超え、短軸が 10 mm を超える必要があります。 皮膚または皮下病変はキャリパーで測定可能でなければなりません。

   注: 反応評価の目的で測定可能な疾患として使用される病変は、a) 以前に放射線療法を受けた領域に存在しないか、または b) 以前の放射線療法が完了してから以前に放射線学的進行の明確な証拠を示している必要があります。入学を勉強します。

6. すべての腫瘍は、組織学的または細胞学的に確認された再発性および/または転移性HNSCCの診断を受けている必要があります。
7. -患者は、登録前にスポンサーが指定した中央研究所で実施されたゲノム検査によって決定されたHLA A * 0201遺伝子型を持っている必要があります。
8. -患者は、HPV16 +であり、16INK4Aを発現する腫瘍を持っている必要があります。 -生検および/または手術からのアーカイブ組織またはFFPE組織は、登録されたすべての患者のHPV16およびp16INK4Aテストに利用できる必要があります。 すべての腫瘍は、スポンサーが指定した中央研究所で決定された IHC 分析を使用して、RNA ISH を使用した HPV16 および腫瘍細胞の p16INK4A 発現の両方について陽性である必要があります。

9. -患者は、FDA承認のテストで決定されたPD L1（CPS≧1）の腫瘍発現を持っている必要があります。

   研究室の特徴

10. 次のように許容可能な実験室パラメータ:

    1. 血小板数≧100×103/μL
    2. ヘモグロビン≧9.0g/dL。 基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去2週間以内にpRBC輸血なしで満たされている必要があります。
    3. -治験薬の開始前2週間以内に、成長因子のサポートがない場合の好中球の絶対数が1.5×103 /μL以上
    4. -ALTまたはAST≤2.5×ULN;肝転移のある患者の場合、ALT および AST ≤5 × ULN
    5. -総ビリルビン≤1.5×ULN、抱合型ビリルビン（総および直接）が正常範囲内にある場合に登録できるギルバート症候群の患者を除く
    6. -クレアチニン≤1.5mg/dL、または計算または測定されたクレアチニンクリアランス≥30mL/分。 クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります。 >1.5 x 機関の ULN。 クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます。
    7. -凝固：PTまたはaPTTが抗凝固剤の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない限り、INRまたはPT≤1.5×ULN。

    生殖機能

11. 男性参加者は、治療期間中および研究治療の中止後少なくとも120日間は避妊に同意する必要があります。

12. 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    1. 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP)
    2. -治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間は避妊指導に従うことに同意するWOCBP。

除外基準

1. -R / M疾患の以前の治療を受けた患者。

2. 症候性 CNS 転移を有する患者は、治療を受けており、無症候性であり、登録時に以下のいずれも持っていない必要があります。

   1. 中枢神経系疾患の同時治療の必要性（例、手術、放射線、コルチコステロイド > 10 mg/日または同等のプレドニゾン）;
   2. -CNS転移に対する前治療の最終日から少なくとも28日間、MRIまたはCTでCNS転移の進行。 既存の転移の安定性を記録するために脳の画像検査を実施する場合は、可能であれば MRI を使用する必要があります。 MRI が医学的に禁忌である場合、造影 CT は許容可能な代替手段です。
   3. および/または同時発生の軟髄膜疾患または臍帯圧迫。
3. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
4. -以前の同種骨髄、幹細胞または固形臓器移植の歴史
5. -治験薬の投与前に、抗体の場合は4週間以内、または他の治療法の場合は5半減期のいずれか短い方で、治験薬を含む以前の全身抗がん療法による治療。 患者は、研究のスクリーニング段階で治験中または他の抗腫瘍療法を受けている可能性があります。
6. -治験薬投与開始前2週間以内の放射線療法による治療。
7. -コルチコステロイド（1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等物）または他の免疫抑制薬による治療 治験薬投与開始前の14日以内。

8. 以下を含むがこれらに限定されない、臨床的に重要な心血管疾患の病歴：

   1. -治験薬開始前16週間以内の心筋梗塞または不安定狭心症
   2. -臨床的に重大な心不整脈
   3. コントロールされていないHTN：収縮期血圧>180mmHg、拡張期血圧>100mmHg
   4. -治験薬の開始前16週間以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、または一過性脳虚血発作
   5. QTcB 延長 >480 ミリ秒
   6. CHF (ニューヨーク心臓協会クラス III-IV)
   7. 心膜炎/臨床的に重要な心嚢液貯留
   8. 心筋炎
9. 臨床的に重大な肺障害（例，酸素補給の必要性）

10. 以下を含む臨床的に重要な胃腸障害：

    1. -治験薬投与前の1年以内の消化管穿孔の病歴。 -1年以上前に発生したGI穿孔の病歴を持つ患者は、治験責任医師が以前に罹患した領域が穿孔のリスクがあるともはや考えていない場合にのみ登録できます。
    2. -治験薬の開始前3か月以内の臨床的に重要な消化管出血の病歴;
    3. -治験薬の開始前3か月以内の急性膵炎の病歴;および/または
    4. -既知の疾患の程度または重症度に基づいて研究者の意見で臨床的に重要な憩室炎および/または治験薬投与開始前の4週間以内の臨床的に重要な疾患の再燃の発生。
11. ペムブロリズマブ賦形剤に対する重度の過敏症。
12. -治験薬の開始前7日以内に非経口治療を必要とする活動的なウイルス、細菌、または全身性真菌感染の証拠。 -全身の抗ウイルス、抗真菌、または抗菌治療を必要とする患者 アクティブな感染症は、少なくとも1週間前に治療を完了している必要があります 治験薬の開始。
13. -ヒト免疫不全ウイルスの既知の陽性検査または後天性免疫不全症候群の病歴。
14. -B型肝炎またはC型肝炎感染の既知の病歴、またはB型肝炎表面抗原、B型肝炎コア抗原、またはC型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応の既知の陽性検査。
15. 2年以上寛解していない2番目の原発性浸潤性悪性腫瘍。 2 年間の寛解を必要としない例外には、次のようなものがあります。生検における上皮内子宮頸癌;パパニコロウ塗抹標本の扁平上皮内病変;限局性前立腺がん (グリーソンスコア
16. -治験薬投与開始前4週間以内の外傷または大手術の病歴。
17. -患者の能力を損なう深刻な根本的な医学的または精神医学的状態 治験実施施設で計画された治療を受けるまたは許容する。
18. -ステロイドを必要とする、または現在の肺臓炎を有する（非感染性）肺炎の病歴。
19. -組換えタンパク質、ポリソルベート80、またはCUE 101の製剤に含まれる賦形剤に対する既知の過敏症。
20. -治験薬投与開始前の4週間以内の生ウイルスワクチンによるワクチン接種。 毎年の不活化インフルエンザワクチン接種が許可されています。
21. -インフォームドコンセントの理解とレンダリングを妨げる認知症または精神状態の変化。
22. -治験薬投与開始前の3か月以内のアルコールまたはその他の薬物乱用の活動的または履歴。 研究中の医療用マリファナの使用は許可されていません。
23. この研究に直接関与する調査サイトの職員。
24. 非自発的に拘禁されている囚人またはその他の個人。
25. -患者の研究への参加を禁忌とする問題、または研究の結果を混乱させる問題。