Badanie fazy 1 u pacjentów z nawracającym/przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi HPV16+

Ogólny:

1. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i udokumentowania świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań lub procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki nad chorobą pacjenta. Pacjenci muszą również być chętni i zdolni do przestrzegania procedur badawczych, w tym pozyskiwania określonych próbek badawczych
2. Wiek ≥18 lat
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
4. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
5. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 i udokumentowana za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego. Zmiany skórne lub podskórne muszą być mierzalne za pomocą suwmiarki. Uwaga: Zmiany, które mają być użyte jako mierzalna choroba do celów oceny odpowiedzi, nie mogą a) znajdować się w polu, które było wcześniej poddane radioterapii, lub b) wykazywać wyraźne dowody progresji radiologicznej od czasu zakończenia wcześniejszej radioterapii i wcześniejszego zapisać się na studia
6. R/M HNSCC, u którego doszło do progresji po co najmniej 1 wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Pacjenci musieli otrzymać chemioterapię opartą na związkach platyny i/lub pembrolizumab w ramach pierwszego rzutu
7. Pacjent musi mieć genotyp HLA A*0201 określony na podstawie testów genomowych przeprowadzonych w centralnym laboratorium wyznaczonym przez Sponsora.

8. Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie nowotwory, które są HPV16+ i eksprymują 16INK4A. Tkanka archiwalna lub tkanka FFPE z biopsji i/lub zabiegu chirurgicznego musi być dostępna do testów HPV16 i p16INK4A u wszystkich włączonych pacjentów. Wszystkie nowotwory muszą mieć dodatni wynik testu na HPV16 przy użyciu RNA ISH i ekspresji p16INK4A w komórkach nowotworowych przy użyciu analizy IHC określonej w centralnym laboratorium wyznaczonym przez Sponsora. Wszystkie guzy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie.

   Funkcje laboratoryjne

9. Dopuszczalne parametry laboratoryjne:

   1. Liczba płytek krwi ≥100 x 103/µl
   2. Hemoglobina ≥9,0 g/dl. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji pRBC w ciągu ostatnich 2 tygodni.
   3. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 103/µl przy braku wsparcia jakimkolwiek czynnikiem wzrostu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
   4. AlAT lub AspAT ≤3,0 × GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 × GGN
   5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej (całkowitej i bezpośredniej) mieści się w granicach normy
   6. Kreatynina 30 ml/min
   7. Koagulacja: INR lub PT ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym antykoagulantów.

   Cechy reprodukcyjne

10. Pacjentki w wieku rozrodczym (nie wysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Ponadto pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych środków antykoncepcyjnych od momentu wyrażenia zgody na badanie główne do 30 dni po zaprzestaniu podawania badanego leku. W przypadku pacjentek należy stosować 2 formy antykoncepcji, które mogą obejmować doustne, przezskórne, wstrzykiwane lub wszczepiane środki antykoncepcyjne; urządzenie wewnątrzmaciczne; żeńska prezerwatywa; przepona ze środkiem plemnikobójczym; czapka szyjna; lub użycie prezerwatywy przez partnera seksualnego lub partnera seksualnego bezpłodnego lub poddanego wazektomii. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne i poowulacyjne) oraz odstawienie nie są uważane za akceptowalne formy antykoncepcji w tym badaniu.
11. Pacjenci płci męskiej, u których nie wykonano wazektomii, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą stosować antykoncepcję mechaniczną. Ponadto pacjenci płci męskiej powinni również stosować inną metodę antykoncepcji przez swoich partnerów od momentu wyrażenia zgody na badanie główne przez 30 dni po zaprzestaniu podawania badanego leku.
12. Pacjentki nie powinny być w ciąży ani planować zajścia w ciążę w trakcie trwania badania.
13. Pacjentki nie mogą karmić piersią. Poprzednia terapia inhibitorami punktów kontrolnych (CI).
14. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali immunologiczny CI (np. anty-PD L1, anty-PD 1, antygen cytotoksyczny związany z limfocytami T 4 [CTLA-4]) przed włączeniem do badania, muszą mieć toksyczność związaną z CI co najmniej ≤stopień 1 lub linia bazowa (przed CI), aby kwalifikować się do rejestracji. Należy pamiętać, że pacjenci, u których wystąpiła wcześniej toksyczność niedoczynności tarczycy w wyniku CI, kwalifikują się do udziału w badaniu niezależnie od stopnia CTCAE, o ile pacjent jest dobrze kontrolowany przez hormon zastępczy tarczycy.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN muszą być leczeni, być bezobjawowi i nie mieć żadnego z poniższych objawów w momencie włączenia do badania:

   1. Konieczność jednoczesnego leczenia choroby OUN (np. operacja, radioterapia, kortykosteroidy >10 mg prednizonu/dobę lub równoważne);
   2. Progresja przerzutów do OUN w MRI lub CT przez co najmniej 28 dni po ostatnim dniu wcześniejszej terapii przerzutów do OUN; i/lub
   3. Jednoczesna choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia.
2. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
3. Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego, komórek macierzystych lub narządu miąższowego
4. Leczenie jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapią w ciągu 2 tygodni (lub 4 tygodni w przypadku leków opartych na przeciwciałach) przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Pacjenci mogą być w trakcie eksperymentalnej lub innej terapii przeciwnowotworowej podczas fazy przesiewowej badania.
5. Leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
6. Leczenie kortykosteroidami (>10 mg na dzień prednizonu lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

7. Historia klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 16 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
   2. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
   3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe BP >180 mm Hg, rozkurczowe BP >100 mm Hg
   4. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 16 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
   5. wydłużenie odstępu QTcB >480 ms
   6. CHF (klasa III IV według NY Heart Association)
   7. Zapalenie osierdzia/klinicznie istotny wysięk osierdziowy
   8. Zapalenie mięśnia sercowego
8. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc (np. konieczność podawania dodatkowego tlenu)

9. Klinicznie istotne zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym:

   1. Historia perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 1 roku przed podaniem badanego leku. Pacjenci z perforacją przewodu pokarmowego w wywiadzie, która wystąpiła ponad rok temu, mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy Badacz uzna, że ​​poprzednio dotknięty obszar nie był już zagrożony perforacją;
   2. Historia klinicznie istotnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
   3. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; i/lub
   4. Zapalenie uchyłków, które jest istotne klinicznie w opinii badacza na podstawie rozległości lub ciężkości znanej choroby i/lub wystąpienia klinicznie istotnego zaostrzenia choroby w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

10. Pacjenci, u których wystąpiły następujące zdarzenia niepożądane związane z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, nie kwalifikują się, nawet jeśli zdarzenie niepożądane ustąpiło do stopnia ≤1 stopnia lub wartości wyjściowej:

    1. ≥Oczne AE stopnia 3
    2. Zmiany w testach czynności wątroby, które spełniały kryteria prawa Hy (>3 × GGN dla AlAT/AspAT z równoczesnym >2 × GGN dla bilirubiny całkowitej (całkowitej i bezpośredniej) i bez alternatywnej etiologii)
    3. ≥Toksyczność neurologiczna stopnia 3
    4. ≥Zapalenie jelita grubego stopnia 3
    5. ≥Toksyczność nerkowa stopnia 3
11. Dowody na aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne lub ogólnoustrojowe grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Pacjenci wymagający jakiegokolwiek ogólnoustrojowego leczenia przeciwwirusowego, przeciwgrzybiczego lub przeciwbakteryjnego z powodu aktywnego zakażenia muszą zakończyć leczenie nie mniej niż 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
12. Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub zespół nabytego niedoboru odporności w wywiadzie.
13. Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C lub znany pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub reakcji łańcuchowej polimerazy zapalenia wątroby typu C.
14. Drugi pierwotny inwazyjny nowotwór złośliwy, który nie jest w remisji od ponad 2 lat. Wyjątki, które nie wymagają 2-letniej remisji obejmują: nieczerniakowy rak skóry; rak szyjki macicy in situ w biopsji; płaskonabłonkowa zmiana śródnabłonkowa w badaniu cytologicznym; zlokalizowany rak prostaty (skala Gleasona
15. Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
16. Każdy poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który może zaburzać zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym.
17. Znana nadwrażliwość na rekombinowane białka, polisorbat 80 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku dla CUE 101.
18. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Dozwolone jest coroczne szczepienie inaktywowane przeciwko grypie.
19. Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody.
20. Czynne lub w przeszłości nadużywanie alkoholu lub innych substancji w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
21. Wszyscy pracownicy ośrodka badawczego bezpośrednio powiązani z tym badaniem.
22. Więźniowie lub inne osoby zatrzymane niedobrowolnie.
23. Wszelkie kwestie, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub zakwestionować wyniki badania.

Części C i D Populacja pacjentów, która zostanie włączona, będzie składać się z dorosłych pacjentów R/M HLA-A*0201-dodatnich z HPV-driven HNSCC, co potwierdzono dodatnim wynikiem HPV16 na guzie, ekspresją p16INK4A i ekspresją PD L1 na guzie (CPS ≥ 1) zgodnie z testem zatwierdzonym przez FDA, np. zestawem PD L1 IHC 22C3 pharmDx zatwierdzonym do użytku jako towarzyszące urządzenie diagnostyczne.

Kryteria przyjęcia

Ogólny:

1. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i udokumentowania świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań lub procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki nad chorobą pacjenta. Pacjenci muszą również być chętni i zdolni do przestrzegania procedur badawczych, w tym pozyskiwania określonych próbek badawczych.
2. Wiek ≥18 lat
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
4. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni

5. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 i udokumentowana za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego przez lokalnego badacza/radiologa. Co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 2 wymiarach za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Minimalny wymiar musi wynosić >15 mm w najdłuższej średnicy i >10 mm w krótszej osi. Zmiany skórne lub podskórne muszą być mierzalne za pomocą suwmiarki.

   Uwaga: zmiany, które mają być użyte jako mierzalna choroba do celów oceny odpowiedzi, muszą a) nie znajdować się w polu, które było wcześniej poddane radioterapii, lub b) wykazywać wyraźny dowód radiologicznej progresji od zakończenia wcześniejszej radioterapii i wcześniejszego zapisać się na studia.

6. Wszystkie guzy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nawracającego i/lub przerzutowego HNSCC.
7. Pacjent musi mieć genotyp HLA A*0201 określony na podstawie testów genomowych przeprowadzonych w centralnym laboratorium wyznaczonym przez Sponsora przed włączeniem do badania.
8. Pacjent musi mieć guz(y) HPV16+ i ekspresję 16INK4A. Tkanka archiwalna lub tkanka FFPE z biopsji i/lub zabiegu chirurgicznego musi być dostępna do testów HPV16 i p16INK4A u wszystkich włączonych pacjentów. Wszystkie nowotwory muszą mieć dodatni wynik testu na HPV16 przy użyciu RNA ISH i ekspresji p16INK4A w komórkach nowotworowych przy użyciu analizy IHC określonej w centralnym laboratorium wyznaczonym przez Sponsora.

9. U pacjenta musi występować ekspresja PD L1 w guzie (CPS ≥1) określona za pomocą testu zatwierdzonego przez FDA.

   Funkcje laboratoryjne

10. Dopuszczalne parametry laboratoryjne:

    1. Liczba płytek krwi ≥100 × 103/μl
    2. Hemoglobina ≥9,0 g/dl. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji pRBC w ciągu ostatnich 2 tygodni.
    3. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 103/μl przy braku wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
    4. AlAT lub AspAT ≤2,5 × GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 × GGN
    5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej (całkowitej i bezpośredniej) mieści się w granicach normy
    6. Kreatynina ≤1,5 ​​mg/dl lub obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny ≥30 ml/min. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce. >1,5 x ULN instytucji. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast klirensu kreatyniny lub kreatyniny.
    7. Koagulacja: INR lub PT ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym antykoagulantów.

    Cechy reprodukcyjne

11. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania.

12. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej 1 z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię z powodu choroby R/M.

2. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN muszą być leczeni, być bezobjawowi i nie mieć żadnego z poniższych objawów w momencie włączenia do badania:

   1. Konieczność jednoczesnego leczenia choroby OUN (np. operacja, radioterapia, kortykosteroidy >10 mg prednizonu/dobę lub równoważne);
   2. Progresja przerzutów do OUN w MRI lub CT przez co najmniej 28 dni po ostatnim dniu wcześniejszego leczenia przerzutów do OUN. Jeśli obrazowanie mózgu jest wykonywane w celu udokumentowania stabilności istniejących przerzutów, w miarę możliwości należy użyć rezonansu magnetycznego. Jeśli MRI jest przeciwwskazane z medycznego punktu widzenia, akceptowalną alternatywą jest tomografia komputerowa z kontrastem.
   3. i/lub współistniejąca choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk pępowiny.
3. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
4. Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego, komórek macierzystych lub narządu miąższowego
5. Leczenie wcześniejszą ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową, w tym badanymi lekami, w ciągu 4 tygodni w przypadku przeciwciał lub 5 okresów półtrwania w przypadku innych terapii, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem badanego leku. Pacjenci mogą być w trakcie eksperymentalnej lub innej terapii przeciwnowotworowej podczas fazy przesiewowej badania.
6. Leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
7. Leczenie kortykosteroidami (>10 mg na dzień prednizonu lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

8. Historia klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 16 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
   2. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
   3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe BP >180 mm Hg, rozkurczowe BP >100 mm Hg
   4. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 16 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
   5. wydłużenie odstępu QTcB >480 ms
   6. CHF (klasa III-IV według NY Heart Association)
   7. Zapalenie osierdzia/klinicznie istotny wysięk osierdziowy
   8. Zapalenie mięśnia sercowego
9. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc (np. konieczność podawania dodatkowego tlenu)

10. Klinicznie istotne zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym:

    1. Historia perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 1 roku przed podaniem badanego leku. Pacjenci z perforacją przewodu pokarmowego w wywiadzie, która wystąpiła ponad rok temu, mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy Badacz uzna, że ​​poprzednio dotknięty obszar nie był już zagrożony perforacją;
    2. Historia klinicznie istotnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
    3. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; i/lub
    4. Zapalenie uchyłków, które jest istotne klinicznie w opinii badacza na podstawie rozległości lub ciężkości znanej choroby i/lub wystąpienia klinicznie istotnego zaostrzenia choroby w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
11. Ciężka nadwrażliwość na substancje pomocnicze pembrolizumabu.
12. Dowody na aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne lub ogólnoustrojowe grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Pacjenci wymagający jakiegokolwiek ogólnoustrojowego leczenia przeciwwirusowego, przeciwgrzybiczego lub przeciwbakteryjnego z powodu aktywnego zakażenia muszą zakończyć leczenie nie mniej niż 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
13. Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub zespół nabytego niedoboru odporności w wywiadzie.
14. Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C lub znany pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub reakcji łańcuchowej polimerazy zapalenia wątroby typu C.
15. Drugi pierwotny inwazyjny nowotwór złośliwy, który nie jest w remisji od ponad 2 lat. Wyjątki, które nie wymagają 2-letniej remisji obejmują: nieczerniakowy rak skóry; rak szyjki macicy in situ w biopsji; płaskonabłonkowa zmiana śródnabłonkowa w badaniu cytologicznym; zlokalizowany rak prostaty (skala Gleasona
16. Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
17. Każdy poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który może zaburzać zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym.
18. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
19. Znana nadwrażliwość na rekombinowane białka, polisorbat 80 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku dla CUE 101.
20. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Dozwolone jest coroczne szczepienie inaktywowane przeciwko grypie.
21. Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody.
22. Czynne lub w przeszłości nadużywanie alkoholu lub innych substancji w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Używanie medycznej marihuany jest zabronione na studiach.
23. Wszyscy pracownicy ośrodka badawczego bezpośrednio powiązani z tym badaniem.
24. Więźniowie lub inne osoby zatrzymane niedobrowolnie.
25. Wszelkie kwestie, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub zakwestionować wyniki badania.