Um estudo de fase 1 em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente/metastático HPV16+

Em geral:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado e documentação de consentimento informado antes do início de quaisquer testes ou procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte do padrão de atendimento para a doença do paciente. Os pacientes também devem estar dispostos e aptos a cumprir os procedimentos do estudo, incluindo a aquisição de espécimes de pesquisa especificados
2. Idade ≥18 anos
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
4. Expectativa de vida ≥12 semanas
5. Doença mensurável conforme RECIST 1.1 e documentada por TC e/ou RM. Lesões cutâneas ou subcutâneas devem ser mensuráveis ​​por paquímetros. Nota: As lesões a serem usadas como doença mensurável para fins de avaliação de resposta devem a) não residir em um campo que tenha sido submetido a radioterapia anterior ou b) demonstrar evidência clara de progressão radiográfica desde a conclusão da radioterapia anterior e para estudar matrícula
6. R/M HNSCC que progrediu após pelo menos 1 terapia sistêmica anterior. Os pacientes devem ter recebido quimioterapia à base de platina e/ou pembrolizumabe no cenário de primeira linha
7. O paciente deve ter o genótipo HLA A*0201 conforme determinado pelo teste genômico realizado em um laboratório central designado pelo Patrocinador.

8. O paciente deve ter tumor(es) histologicamente e/ou citologicamente comprovado(s) que são HPV16+ e expressam 16INK4A. Tecido de arquivo ou tecido FFPE de uma biópsia e/ou cirurgia deve estar disponível para testes de HPV16 e p16INK4A em todos os pacientes inscritos. Todos os tumores devem testar positivo para HPV16 usando RNA ISH e expressão de p16INK4A em células tumorais usando análise IHC determinada em um laboratório central designado pelo Patrocinador. Todos os tumores devem ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente.

   Características do Laboratório

9. Parâmetros laboratoriais aceitáveis ​​como segue:

   1. Contagem de plaquetas ≥100 x 103/µL
   2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de hemácias nas últimas 2 semanas.
   3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 103/µL na ausência de qualquer suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo
   4. ALT ou AST ≤3,0 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada (total e direta) estiver dentro dos limites normais
   6. Creatinina 30 mL/min
   7. Coag: INR ou PT ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica dos anticoagulantes.

   Características reprodutivas

10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano pós-menopausa) devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo. Além disso, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas aceitáveis ​​desde o momento do consentimento do estudo principal até 30 dias após a descontinuação da administração do medicamento do estudo. Para pacientes do sexo feminino, 2 formas de contracepção devem ser utilizadas e podem incluir anticoncepcionais orais, transdérmicos, injetáveis ​​ou implantáveis; dispositivo intrauterino; Preservativo feminino; diafragma com espermicida; capa cervical; ou uso de preservativo pelo parceiro sexual ou parceiro sexual estéril ou vasectomizado. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) e retirada não são consideradas formas aceitáveis ​​de contracepção neste estudo.
11. Pacientes do sexo masculino não vasectomizados com parceiros em idade fértil devem usar contracepção de barreira. Além disso, os pacientes do sexo masculino também devem fazer com que suas parceiras usem outro método contraceptivo desde o momento do consentimento do estudo principal até 30 dias após a descontinuação da administração do medicamento do estudo.
12. Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou planejar engravidar durante o estudo.
13. Pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando. Terapia de Inibidor de Ponto de Verificação (CI) Anterior
14. Pacientes que receberam anteriormente um IC imunológico (por exemplo, anti-PD L1, anti-PD 1, antígeno associado a linfócitos T anti-citotóxico 4 [CTLA-4]) antes da inscrição devem ter toxicidades relacionadas ao IC resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base (antes do IC) para ser elegível para inscrição. Observe que os pacientes que apresentaram toxicidade prévia por hipotireoidismo em um IC são elegíveis para entrar no estudo, independentemente da resolução do grau CTCAE, desde que o paciente esteja bem controlado com o hormônio de reposição da tireoide.

Critério de exclusão

1. Os pacientes com metástases sintomáticas do SNC devem ter sido tratados, ser assintomáticos e não ter nenhum dos seguintes no momento da inscrição:

   1. Necessidade de tratamento concomitante para a doença do SNC (por exemplo, cirurgia, radiação, corticosteroides >10 mg de prednisona/dia ou equivalente);
   2. Progressão de metástases do SNC em ressonância magnética ou tomografia computadorizada por pelo menos 28 dias após o último dia de terapia anterior para as metástases do SNC; e/ou
   3. Doença leptomeníngea concomitante ou compressão medular.
2. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
3. História de transplante alogênico prévio de medula óssea, células-tronco ou órgãos sólidos
4. Tratamento com qualquer terapia antineoplásica sistêmica ou terapia experimental dentro de 2 semanas (ou 4 semanas, para drogas de anticorpos), antes do início da administração da droga em estudo. Os pacientes podem estar em uma terapia antineoplásica experimental ou outra durante a fase de triagem do estudo.
5. Tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo.
6. Tratamento com corticosteroides (>10 mg por dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início da administração do medicamento em estudo.

7. Histórico de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não limitado a:

   1. Infarto do miocárdio ou angina instável nas 16 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo
   2. Arritmias cardíacas clinicamente significativas
   3. Hipertensão não controlada: PA sistólica >180 mm Hg, PA diastólica >100 mm Hg
   4. Trombose venosa profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nas 16 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo
   5. Prolongamento QTcB >480 mseg
   6. CHF (NY Heart Association Classe III IV)
   7. Pericardite/derrame pericárdico clinicamente significativo
   8. Miocardite
8. Comprometimento pulmonar clinicamente significativo (por exemplo, necessidade de oxigênio suplementar)

9. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, incluindo:

   1. História de perfuração GI dentro de 1 ano antes da administração do medicamento do estudo. Pacientes com história de perfuração GI que ocorreu há mais de 1 ano só podem ser incluídos se o investigador não considerar mais a área afetada anteriormente como de risco para perfuração;
   2. Histórico de sangramento GI clinicamente significativo dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo
   3. Histórico de pancreatite aguda dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo; e/ou
   4. Diverticulite que é clinicamente significativa na opinião do investigador com base na extensão ou gravidade da doença conhecida e/ou na ocorrência de surtos de doença clinicamente significativos dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo.

10. Os pacientes que experimentaram os seguintes EAs relacionados ao inibidor de checkpoint imunológico não são elegíveis, mesmo se o EA for resolvido para ≤ Grau 1 ou linha de base:

    1. ≥Grau 3 EA ocular
    2. Alterações nos testes de função hepática que atendem aos critérios da Lei de Hy (>3 × LSN de ALT/AST com >2 × LSN de bilirrubina total (total e direta) concomitante e sem etiologia alternativa)
    3. ≥Grau 3 toxicidade neurológica
    4. ≥Grau 3 colite
    5. ≥Grau 3 toxicidade renal
11. Evidência de infecção viral, bacteriana ou fúngica sistêmica ativa requerendo tratamento parenteral dentro de 7 dias antes do início do medicamento em estudo. Os pacientes que necessitam de qualquer terapia antiviral, antifúngica ou antibacteriana sistêmica para infecção ativa devem ter concluído o tratamento pelo menos 1 semana antes do início do medicamento do estudo.
12. Teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana ou história de síndrome da imunodeficiência adquirida.
13. História conhecida de infecção por hepatite B ou hepatite C ou teste positivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B, antígeno central da hepatite B ou reação em cadeia da polimerase da hepatite C.
14. Segunda malignidade invasiva primária que não está em remissão há > 2 anos. As exceções que não requerem uma remissão de 2 anos incluem: câncer de pele não melanoma; carcinoma cervical in situ na biópsia; lesão intraepitelial escamosa no exame de Papanicolaou; câncer de próstata localizado (escore de Gleason
15. Histórico de trauma ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo.
16. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação.
17. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, polissorbato 80 ou qualquer excipiente contido na formulação do medicamento para CUE 101.
18. Vacinação com qualquer vacina de vírus vivo dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo. A vacinação anual inativada contra influenza é permitida.
19. Demência ou estado mental alterado que impeça a compreensão e prestação de consentimento informado.
20. Ativo ou histórico de abuso de álcool ou outras substâncias dentro de 1 ano antes do início da administração do medicamento em estudo.
21. Qualquer pessoal do site investigativo diretamente afiliado a este estudo.
22. Prisioneiros ou outros indivíduos detidos involuntariamente.
23. Qualquer questão que contra-indicaria a participação do paciente no estudo ou confundiria os resultados do estudo.

Partes C e D A população de pacientes a ser incluída consistirá em pacientes adultos R/M HLA-A*0201 positivos com HNSCC causado por HPV, conforme confirmado pela positividade do tumor HPV16, expressão de p16INK4A e expressão tumoral de PD L1 (CPS ≥ 1) conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, por exemplo, o kit PD L1 IHC 22C3 pharmDx aprovado para uso como um dispositivo de diagnóstico complementar.

Critério de inclusão

Em geral:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado e documentação de consentimento informado antes do início de quaisquer testes ou procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte do padrão de atendimento para a doença do paciente. Os pacientes também devem estar dispostos e aptos a cumprir os procedimentos do estudo, incluindo a aquisição de espécimes de pesquisa específicos.
2. Idade ≥18 anos
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
4. Expectativa de vida ≥12 semanas

5. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 e documentada por TC e/ou RM pelo investigador/radiologista local. Pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 2 dimensões com tomografia computadorizada espiral. A medição mínima deve ser >15 mm no diâmetro maior e >10 mm no eixo menor. Lesões cutâneas ou subcutâneas devem ser mensuráveis ​​por paquímetros.

   Nota: As lesões a serem usadas como doença mensurável para fins de avaliação de resposta devem a) não residir em um campo que tenha sido submetido a radioterapia anterior ou b) demonstrar evidência clara de progressão radiográfica desde a conclusão da radioterapia anterior e estudar matrícula.

6. Todos os tumores devem ter diagnósticos histologicamente ou citologicamente confirmados de HNSCC recorrente e/ou metastático.
7. O paciente deve ter o genótipo HLA A*0201 conforme determinado pelo teste genômico realizado em um laboratório central designado pelo Patrocinador antes da inscrição.
8. O paciente deve ter tumor(es) que são HPV16+ e expressam 16INK4A. Tecido de arquivo ou tecido FFPE de uma biópsia e/ou cirurgia deve estar disponível para testes de HPV16 e p16INK4A em todos os pacientes inscritos. Todos os tumores devem testar positivo para HPV16 usando RNA ISH e expressão de p16INK4A em células tumorais usando análise IHC determinada em um laboratório central designado pelo Patrocinador.

9. O paciente deve ter expressão tumoral de PD L1 (CPS ≥1) conforme determinado por um teste aprovado pela FDA.

   Características do Laboratório

10. Parâmetros laboratoriais aceitáveis ​​como segue:

    1. Contagem de plaquetas ≥100 × 103/μL
    2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de hemácias nas últimas 2 semanas.
    3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 103/μL na ausência de qualquer suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo
    4. ALT ou AST ≤2,5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada (total e direta) estiver dentro dos limites normais
    6. Creatinina ≤1,5 ​​mg/dL, ou uma depuração de creatinina calculada ou medida ≥30 mL/min. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. >1,5 x LSN institucional. A taxa de filtração glomerular (TFG) também pode ser usada no lugar da creatinina ou da depuração da creatinina.
    7. Coagulação: INR ou PT ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica dos anticoagulantes.

    Características reprodutivas

11. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a descontinuação do tratamento do estudo.

12. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
    2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão

1. Pacientes que receberam terapia prévia para doença de R/M.

2. Os pacientes com metástases sintomáticas do SNC devem ter sido tratados, ser assintomáticos e não ter nenhum dos seguintes no momento da inscrição:

   1. Necessidade de tratamento concomitante para a doença do SNC (por exemplo, cirurgia, radiação, corticosteroides >10 mg de prednisona/dia ou equivalente);
   2. Progressão de metástases do SNC na ressonância magnética ou tomografia computadorizada por pelo menos 28 dias após o último dia de terapia anterior para as metástases do SNC. Se a imagem cerebral for realizada para documentar a estabilidade das metástases existentes, a ressonância magnética deve ser usada, se possível. Se a RM for clinicamente contraindicada, a TC com contraste é uma alternativa aceitável.
   3. e/ou doença leptomeníngea concomitante ou compressão medular.
3. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
4. História de transplante alogênico prévio de medula óssea, células-tronco ou órgãos sólidos
5. Tratamento com terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas para anticorpos ou 5 meias-vidas para outras terapias, o que for mais curto, antes da administração do medicamento do estudo. Os pacientes podem estar em uma terapia antineoplásica experimental ou outra durante a fase de triagem do estudo.
6. Tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo.
7. Tratamento com corticosteroides (>10 mg por dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início da administração do medicamento em estudo.

8. Histórico de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não limitado a:

   1. Infarto do miocárdio ou angina instável nas 16 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo
   2. Arritmias cardíacas clinicamente significativas
   3. Hipertensão não controlada: PA sistólica >180 mm Hg, PA diastólica >100 mm Hg
   4. Trombose venosa profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nas 16 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo
   5. Prolongamento QTcB >480 mseg
   6. CHF (NY Heart Association Classe III-IV)
   7. Pericardite/derrame pericárdico clinicamente significativo
   8. Miocardite
9. Comprometimento pulmonar clinicamente significativo (por exemplo, necessidade de oxigênio suplementar)

10. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, incluindo:

    1. História de perfuração GI dentro de 1 ano antes da administração do medicamento do estudo. Pacientes com história de perfuração GI que ocorreu há mais de 1 ano só podem ser incluídos se o investigador não considerar mais a área afetada anteriormente como de risco para perfuração;
    2. História de sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 3 meses antes do início do medicamento em estudo;
    3. Histórico de pancreatite aguda dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo; e/ou
    4. Diverticulite que é clinicamente significativa na opinião do investigador com base na extensão ou gravidade da doença conhecida e/ou na ocorrência de surtos de doença clinicamente significativos dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo.
11. Hipersensibilidade grave aos excipientes de pembrolizumabe.
12. Evidência de infecção viral, bacteriana ou fúngica sistêmica ativa requerendo tratamento parenteral dentro de 7 dias antes do início do medicamento em estudo. Os pacientes que necessitam de qualquer terapia antiviral, antifúngica ou antibacteriana sistêmica para infecção ativa devem ter concluído o tratamento pelo menos 1 semana antes do início do medicamento do estudo.
13. Teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana ou história de síndrome da imunodeficiência adquirida.
14. História conhecida de infecção por hepatite B ou hepatite C ou teste positivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B, antígeno central da hepatite B ou reação em cadeia da polimerase da hepatite C.
15. Segunda malignidade invasiva primária que não está em remissão há > 2 anos. As exceções que não requerem uma remissão de 2 anos incluem: câncer de pele não melanoma; carcinoma cervical in situ na biópsia; lesão intraepitelial escamosa no exame de Papanicolaou; câncer de próstata localizado (escore de Gleason
16. Histórico de trauma ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo.
17. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação.
18. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
19. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, polissorbato 80 ou qualquer excipiente contido na formulação do medicamento para CUE 101.
20. Vacinação com qualquer vacina de vírus vivo dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo. A vacinação anual inativada contra influenza é permitida.
21. Demência ou estado mental alterado que impeça a compreensão e prestação de consentimento informado.
22. Ativo ou histórico de abuso de álcool ou outras substâncias dentro de 3 meses antes do início da administração do medicamento do estudo. O uso de maconha medicinal não é permitido no estudo.
23. Qualquer pessoal do site investigativo diretamente afiliado a este estudo.
24. Prisioneiros ou outros indivíduos detidos involuntariamente.
25. Qualquer questão que contra-indicaria a participação do paciente no estudo ou confundiria os resultados do estudo.