Исследование фазы 1 у пациентов с рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи HPV16+

Общий:

1. Возможность предоставить информированное согласие и документальное оформление информированного согласия до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания пациента. Пациенты также должны быть готовы и способны соблюдать процедуры исследования, включая получение определенных исследовательских образцов.
2. Возраст ≥18 лет
3. Статус производительности ECOG 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, документированное с помощью КТ и/или МРТ. Кожные или подкожные поражения должны быть измерены штангенциркулем. Примечание. Поражения, которые следует использовать в качестве измеримого заболевания для целей оценки ответа, должны либо а) не находиться в поле, которое ранее подвергалось лучевой терапии, либо б) демонстрировать явные рентгенологические признаки прогрессирования с момента завершения предшествующей лучевой терапии и предшествующей терапии. учиться
6. R/M HNSCC, который прогрессировал после как минимум 1 предшествующей системной терапии. Пациенты должны получать химиотерапию на основе препаратов платины и/или пембролизумаб в качестве терапии первой линии.
7. Пациент должен иметь генотип HLA A*0201, определенный геномным тестированием, проведенным в центральной лаборатории, назначенной Спонсором.

8. Пациент должен иметь подтвержденную гистологически и/или цитологически опухоль(и), которая является HPV16+ и экспрессирует 16INK4A. Архивная ткань или ткань FFPE из биопсии и/или хирургического вмешательства должны быть доступны для тестирования на ВПЧ16 и p16INK4A у всех включенных пациентов. Все опухоли должны быть положительными как на ВПЧ16 с использованием РНК ISH, так и на экспрессию p16INK4A в опухолевых клетках с помощью анализа IHC, определенного в центральной лаборатории, назначенной Спонсором. Все опухоли должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз.

   Особенности лаборатории

9. Приемлемые лабораторные параметры следующие:

   1. Количество тромбоцитов ≥100 x 103/мкл
   2. Гемоглобин ≥9,0 г/дл. Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания pRBC в течение последних 2 недель.
   3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 103/мкл при отсутствии какой-либо поддержки фактора роста в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата
   4. АЛТ или АСТ ≤3,0 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень, АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН
   5. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены в исследование, если конъюгированный билирубин (общий и прямой) находится в пределах нормы.
   6. Креатинин 30 мл/мин
   7. Коаг: МНО или ПВ ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона антикоагулянтов.

   Репродуктивные особенности

10. Пациентки детородного возраста (не прошедшие хирургическую стерилизацию и в период между менархе и 1 годом постменопаузы) должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала введения исследуемого препарата. Кроме того, женщины-пациенты детородного возраста должны дать согласие на использование приемлемых мер контрацепции с момента основного согласия на исследование и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Для пациентов женского пола необходимо использовать 2 формы контрацепции, которые могут включать пероральные, трансдермальные, инъекционные или имплантируемые контрацептивы; внутриматочная спираль; женский презерватив; диафрагма со спермицидом; цервикальный колпачок; или использование презерватива половым партнером или стерильным или вазэктомированным половым партнером. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный и постовуляционный методы) и абстиненция не считаются приемлемыми формами контрацепции в этом исследовании.
11. Пациенты мужского пола без вазэктомии, имеющие партнеров детородного возраста, должны использовать барьерную контрацепцию. Кроме того, партнеры-мужчины должны использовать другой метод контрацепции с момента получения основного согласия на участие в исследовании и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
12. Пациентки женского пола не должны быть беременными или планировать беременность в ходе исследования.
13. Пациенты женского пола не должны находиться на грудном вскармливании. Предыдущая терапия ингибитором контрольной точки (КИ)
14. Пациенты, которые ранее получали иммунный КИ (например, анти-PD L1, анти-PD 1, антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами [CTLA-4]) до включения, должны иметь токсичность, связанную с КИ, разрешенную до ≤ степени 1 или базовый уровень (до CI), чтобы иметь право на регистрацию. Обратите внимание, что пациенты, у которых ранее наблюдалась токсичность гипотиреоза на КИ, имеют право на участие в исследовании независимо от разрешения степени CTCAE, если пациент хорошо контролируется заместительным гормоном щитовидной железы.

Критерий исключения

1. Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС должны были получать лечение, быть бессимптомными и не иметь на момент включения ни одного из следующих признаков:

   1. Необходимость одновременного лечения заболеваний ЦНС (например, хирургическое вмешательство, облучение, кортикостероиды > 10 мг преднизолона/день или эквивалент);
   2. Прогрессирование метастазов в ЦНС на МРТ или КТ в течение как минимум 28 дней после последнего дня предшествующей терапии метастазов в ЦНС; и/или
   3. Сопутствующее лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга.
2. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
3. История предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга, стволовых клеток или паренхиматозных органов
4. Лечение любой системной противоопухолевой терапией или экспериментальной терапией в течение 2 недель (или 4 недель для препаратов антител) до начала приема исследуемого препарата. Пациенты могут получать экспериментальную или другую противоопухолевую терапию на этапе скрининга исследования.
5. Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
6. Лечение кортикостероидами (> 10 мг в день преднизолона или его эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, включая, но не ограничиваясь:

   1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 16 недель до начала приема исследуемого препарата.
   2. Клинически значимые нарушения сердечного ритма
   3. Неконтролируемая АГ: систолическое АД >180 мм рт.ст., диастолическое АД >100 мм рт.ст.
   4. Тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 16 недель до начала приема исследуемого препарата.
   5. Удлинение интервала QTcB >480 мс
   6. ЗСН (NY Heart Association Class III IV)
   7. Перикардит/клинически значимый перикардиальный выпот
   8. Миокардит
8. Клинически значимый легочный компромисс (например, потребность в дополнительном кислороде)

9. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, включая:

   1. Перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 1 года до введения исследуемого препарата. Пациенты с перфорацией ЖКТ в анамнезе, произошедшей более 1 года назад, могут быть включены в исследование только в том случае, если исследователь больше не считает, что ранее пораженная область подвергалась риску перфорации;
   2. История клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
   3. История острого панкреатита в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата; и/или
   4. Дивертикулит, который является клинически значимым, по мнению исследователя, на основании распространенности или тяжести известного заболевания и/или возникновения клинически значимых обострений заболевания в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата.

10. Пациенты, у которых наблюдались следующие НЯ, связанные с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, не подходят, даже если НЯ разрешились до ≤ степени 1 или исходного уровня:

    1. ≥Окулярная НЯ 3 степени
    2. Изменения показателей функции печени, отвечающие критериям закона Хи (>3 × ВГН либо АЛТ/АСТ, и одновременно >2 × ВГН общего билирубина (общего и прямого) и без альтернативной этиологии)
    3. ≥ Неврологическая токсичность 3 степени
    4. ≥Колит 3 степени
    5. ≥3 степень почечной токсичности
11. Доказательства активной вирусной, бактериальной или системной грибковой инфекции, требующей парентерального лечения в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Пациенты, которым требуется системная противовирусная, противогрибковая или антибактериальная терапия по поводу активной инфекции, должны пройти курс лечения не менее чем за 1 неделю до начала приема исследуемого препарата.
12. Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека или синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе.
13. Известный анамнез инфекции гепатита В или гепатита С или известный положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, ядерный антиген гепатита В или полимеразная цепная реакция гепатита С.
14. Второе первичное инвазивное злокачественное новообразование без ремиссии более 2 лет. Исключения, не требующие 2-летней ремиссии, включают: немеланомный рак кожи; карцинома шейки матки in situ при биопсии; плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение в мазке Папаниколау; локализованный рак предстательной железы (по шкале Глисона
15. Травма или серьезная операция в анамнезе в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
16. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре.
17. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам, полисорбату 80 или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме для CUE 101.
18. Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата. Допускается инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа.
19. Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию и предоставлению информированного согласия.
20. Злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами в анамнезе или в анамнезе в течение 1 года до начала приема исследуемого препарата.
21. Любой персонал следственного участка, непосредственно связанный с этим исследованием.
22. Заключенные или другие лица, которые недобровольно задержаны.
23. Любой вопрос, который может противопоказать участие пациента в исследовании или исказить результаты исследования.

Части C и D Включаемая популяция пациентов будет состоять из R/M HLA-A*0201-позитивных взрослых пациентов с ПРГШ, вызванным ВПЧ, что подтверждается позитивностью опухоли по ВПЧ16, экспрессией p16INK4A и экспрессией PD L1 в опухоли (CPS ≥ 1) в соответствии с тестом, одобренным FDA, например, набором PD L1 IHC 22C3 pharmDx, одобренным для использования в качестве сопутствующего диагностического устройства.

Критерии включения

Общий:

1. Возможность предоставить информированное согласие и документальное оформление информированного согласия до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания пациента. Пациенты также должны быть готовы и способны соблюдать процедуры исследования, включая получение определенных исследовательских образцов.
2. Возраст ≥18 лет
3. Статус производительности ECOG 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель

5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, документированное с помощью КТ и/или МРТ местным исследователем/рентгенологом. По крайней мере, одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух измерениях с помощью спиральной компьютерной томографии. Минимальный размер должен быть >15 мм по наибольшему диаметру и >10 мм по короткой оси. Кожные или подкожные поражения должны быть измерены штангенциркулем.

   Примечание. Поражения, которые следует использовать в качестве измеримого заболевания для целей оценки ответа, должны либо а) не находиться в поле, которое ранее подвергалось лучевой терапии, либо б) демонстрировать явные рентгенологические признаки прогрессирования с момента завершения предшествующей лучевой терапии и предшествующей терапии. учиться зачислению.

6. Все опухоли должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ.
7. Пациент должен иметь генотип HLA A*0201, что определяется геномным тестированием, проведенным в центральной лаборатории, назначенной Спонсором, до регистрации.
8. Пациент должен иметь опухоль (опухоли), которые являются HPV16+ и экспрессируют 16INK4A. Архивная ткань или ткань FFPE из биопсии и/или хирургического вмешательства должны быть доступны для тестирования на ВПЧ16 и p16INK4A у всех включенных пациентов. Все опухоли должны быть положительными как на ВПЧ16 с использованием РНК ISH, так и на экспрессию p16INK4A в опухолевых клетках с помощью анализа IHC, определенного в центральной лаборатории, назначенной Спонсором.

9. Пациент должен иметь опухолевую экспрессию PD L1 (CPS ≥1), как определено тестом, одобренным FDA.

   Особенности лаборатории

10. Приемлемые лабораторные параметры следующие:

    1. Количество тромбоцитов ≥100 × 103/мкл
    2. Гемоглобин ≥9,0 г/дл. Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания pRBC в течение последних 2 недель.
    3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 103/мкл при отсутствии какой-либо поддержки фактора роста в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата
    4. АЛТ или АСТ ≤2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень, АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН
    5. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены в исследование, если конъюгированный билирубин (общий и прямой) находится в пределах нормы.
    6. Креатинин ≤1,5 ​​мг/дл или рассчитанный или измеренный клиренс креатинина ≥30 мл/мин. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом. >1,5 x институциональная ВГН. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина.
    7. Коагуляция: МНО или ПВ ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона антикоагулянтов.

    Репродуктивные особенности

11. Участник-мужчина должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после прекращения лечения.

12. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP)
    2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения

1. Пациенты, ранее получавшие терапию по поводу Р/М болезни.

2. Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС должны были получать лечение, быть бессимптомными и не иметь на момент включения ни одного из следующих признаков:

   1. Необходимость одновременного лечения заболеваний ЦНС (например, хирургическое вмешательство, облучение, кортикостероиды > 10 мг преднизолона/день или эквивалент);
   2. Прогрессирование метастазов в ЦНС на МРТ или КТ в течение как минимум 28 дней после последнего дня предшествующей терапии метастазов в ЦНС. Если визуализация головного мозга выполняется для документирования стабильности существующих метастазов, по возможности следует использовать МРТ. Если МРТ противопоказана по медицинским показаниям, приемлемой альтернативой является КТ с контрастом.
   3. и/или сопутствующее лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга.
3. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
4. История предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга, стволовых клеток или паренхиматозных органов
5. Лечение предшествующей системной противораковой терапией, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель для антител или 5 периодов полувыведения для других видов терапии, в зависимости от того, что короче, до введения исследуемого препарата. Пациенты могут получать экспериментальную или другую противоопухолевую терапию на этапе скрининга исследования.
6. Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
7. Лечение кортикостероидами (> 10 мг в день преднизолона или его эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

8. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, включая, но не ограничиваясь:

   1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 16 недель до начала приема исследуемого препарата.
   2. Клинически значимые нарушения сердечного ритма
   3. Неконтролируемая АГ: систолическое АД >180 мм рт.ст., диастолическое АД >100 мм рт.ст.
   4. Тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 16 недель до начала приема исследуемого препарата.
   5. Удлинение интервала QTcB >480 мс
   6. ЗСН (класс III-IV кардиологической ассоциации Нью-Йорка)
   7. Перикардит/клинически значимый перикардиальный выпот
   8. Миокардит
9. Клинически значимый легочный компромисс (например, потребность в дополнительном кислороде)

10. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, включая:

    1. Перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 1 года до введения исследуемого препарата. Пациенты с перфорацией ЖКТ в анамнезе, произошедшей более 1 года назад, могут быть включены в исследование только в том случае, если исследователь больше не считает, что ранее пораженная область подвергалась риску перфорации;
    2. История клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
    3. История острого панкреатита в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата; и/или
    4. Дивертикулит, который является клинически значимым, по мнению исследователя, на основании распространенности или тяжести известного заболевания и/или возникновения клинически значимых обострений заболевания в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата.
11. Тяжелая гиперчувствительность к вспомогательным веществам пембролизумаба.
12. Доказательства активной вирусной, бактериальной или системной грибковой инфекции, требующей парентерального лечения в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Пациенты, которым требуется системная противовирусная, противогрибковая или антибактериальная терапия по поводу активной инфекции, должны пройти курс лечения не менее чем за 1 неделю до начала приема исследуемого препарата.
13. Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека или синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе.
14. Известный анамнез инфекции гепатита В или гепатита С или известный положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, ядерный антиген гепатита В или полимеразная цепная реакция гепатита С.
15. Второе первичное инвазивное злокачественное новообразование без ремиссии более 2 лет. Исключения, не требующие 2-летней ремиссии, включают: немеланомный рак кожи; карцинома шейки матки in situ при биопсии; плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение в мазке Папаниколау; локализованный рак предстательной железы (по шкале Глисона
16. Травма или серьезная операция в анамнезе в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
17. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре.
18. История (неинфекционного) пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
19. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам, полисорбату 80 или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме для CUE 101.
20. Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата. Допускается инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа.
21. Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию и предоставлению информированного согласия.
22. Активный или история злоупотребления алкоголем или другими психоактивными веществами в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Использование медицинской марихуаны во время учебы запрещено.
23. Любой персонал следственного участка, непосредственно связанный с этим исследованием.
24. Заключенные или другие лица, которые недобровольно задержаны.
25. Любой вопрос, который может противопоказать участие пациента в исследовании или исказить результаты исследования.