Een fase 1-onderzoek bij patiënten met HPV16+ recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd en de nek

Algemeen:

1. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming en documentatie van geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de patiënt. Patiënten moeten ook bereid en in staat zijn om te voldoen aan onderzoeksprocedures, inclusief de verwerving van gespecificeerde onderzoeksspecimens
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
4. Levensverwachting ≥12 weken
5. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 en gedocumenteerd door CT en/of MRI. Cutane of subcutane laesies moeten meetbaar zijn met een schuifmaat. Opmerking: Laesies die worden gebruikt als meetbare ziekte met het oog op responsbeoordeling, mogen a) niet voorkomen in een veld dat eerder is bestraald, of b) duidelijk bewijs hebben van radiografische progressie sinds de voltooiing van eerdere radiotherapie en eerdere inschrijving studeren
6. R/M HNSCC met progressie na ten minste 1 eerdere systemische therapie. Patiënten moeten op platina gebaseerde chemotherapie en/of pembrolizumab hebben gekregen in de eerstelijnssetting
7. De patiënt moet het HLA A*0201-genotype hebben, zoals bepaald door genomische tests die zijn uitgevoerd in een centraal laboratorium dat door de sponsor is aangewezen.

8. Patiënt moet histologisch en/of cytologisch bewezen tumor(en) hebben die HPV16+ zijn en 16INK4A tot expressie brengen. Archiefmateriaal of FFPE-weefsel van een biopsie en/of operatie moet beschikbaar zijn voor HPV16- en p16INK4A-testen bij alle ingeschreven patiënten. Alle tumoren moeten positief testen op zowel HPV16 met behulp van RNA ISH als p16INK4A-expressie in tumorcellen met behulp van IHC-analyse bepaald in een centraal laboratorium dat door de sponsor is aangewezen. Alle tumoren moeten histologisch of cytologisch bevestigde diagnoses hebben.

   Laboratoriumfuncties

9. Aanvaardbare laboratoriumparameters als volgt:

   1. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 103/µL
   2. Hemoglobine ≥9,0 g/dl. Er moet aan de criteria worden voldaan zonder erytropoëtineafhankelijkheid en zonder pRBC-transfusie in de afgelopen 2 weken.
   3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 103/µL bij afwezigheid van enige groeifactorondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   4. ALAT of ASAT ≤3,0 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 × ULN
   5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN, behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die zich kunnen inschrijven als het geconjugeerde bilirubine (totaal en direct) binnen normale grenzen ligt
   6. Creatinine 30 ml/min
   7. Coag: INR of PT ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van antistollingsmiddelen valt.

   Reproductieve kenmerken

10. Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (niet operatief gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze) moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Verder moeten vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om aanvaardbare anticonceptiemaatregelen te gebruiken vanaf het moment van toestemming voor het hoofdonderzoek tot en met 30 dagen na stopzetting van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor vrouwelijke patiënten moeten 2 vormen van anticonceptie worden gebruikt, waaronder orale, transdermale, injecteerbare of implanteerbare anticonceptiva; spiraaltje; vrouwencondoom; diafragma met zaaddodend middel; cervicale kap; of gebruik van een condoom door de seksuele partner of een steriele of gesteriliseerde seksuele partner. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische en post-ovulatiemethoden) en onthouding worden in dit onderzoek niet als aanvaardbare vormen van anticonceptie beschouwd.
11. Mannelijke patiënten zonder vasectomie met partners die zwanger kunnen worden, moeten barrière-anticonceptie gebruiken. Bovendien moeten mannelijke patiënten hun partners ook een andere anticonceptiemethode laten gebruiken vanaf het moment van toestemming voor het hoofdonderzoek tot en met 30 dagen na stopzetting van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Vrouwelijke patiënten mogen tijdens het onderzoek niet zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden.
13. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven. Eerdere Checkpoint Inhibitor (CI)-therapie
14. Bij patiënten die eerder een immuun-CI hebben gekregen (bijv. anti-PD L1, anti-PD 1, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 [CTLA-4]) moeten toxiciteiten gerelateerd aan het CI zijn opgelost tot ≤Graad 1 of baseline (vóór de CI) om in aanmerking te komen voor inschrijving. Merk op dat patiënten die eerdere hypothyreoïdie-toxiciteit op een CI hebben ervaren, in aanmerking komen voor deelname aan de studie, ongeacht de CTCAE-graad, zolang de patiënt goed onder controle is met schildkliervervangend hormoon.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen moeten zijn behandeld, asymptomatisch zijn en geen van de volgende symptomen hebben op het moment van inschrijving:

   1. Behoefte aan gelijktijdige behandeling van de CZS-ziekte (bijv. operatie, bestraling, corticosteroïden >10 mg prednison/dag of equivalent);
   2. Progressie van CZS-metastasen op MRI of CT gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dag van eerdere therapie voor de CZS-metastasen; en/of
   3. Gelijktijdige leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie.
2. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
3. Geschiedenis van eerdere allogene beenmerg-, stamcel- of solide orgaantransplantatie
4. Behandeling met elke systemische antineoplastische therapie of onderzoekstherapie binnen de 2 weken (of 4 weken voor antilichaamgeneesmiddelen) voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten kunnen tijdens de screeningfase van het onderzoek een onderzoeks- of andere antineoplastische therapie volgen.
5. Behandeling met bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Behandeling met corticosteroïden (> 10 mg per dag prednison of equivalent) of andere immuunonderdrukkende geneesmiddelen binnen de 14 dagen voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Myocardinfarct of onstabiele angina binnen de 16 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   2. Klinisch significante hartritmestoornissen
   3. Ongecontroleerde HTN: systolische bloeddruk >180 mm Hg, diastolische bloeddruk >100 mm Hg
   4. Diepe veneuze trombose, longembolie, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen de 16 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   5. QTcB-verlenging >480 msec
   6. CHF (NY Heart Association klasse III IV)
   7. Pericarditis/klinisch significante pericardiale effusie
   8. Myocarditis
8. Klinisch significant longcompromis (bijv. behoefte aan aanvullende zuurstof)

9. Klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen, waaronder:

   1. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie binnen 1 jaar voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie die meer dan 1 jaar geleden is opgetreden, kunnen alleen worden ingeschreven als de onderzoeker niet langer van mening is dat het eerder aangetaste gebied risico loopt op perforatie;
   2. Geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   3. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; en/of
   4. Diverticulitis die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is op basis van de omvang of ernst van de bekende ziekte en/of het optreden van klinisch significante opflakkeringen van de ziekte binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

10. Patiënten die de volgende aan de immuuncheckpointremmer gerelateerde bijwerkingen hebben ervaren, komen niet in aanmerking, zelfs als de bijwerkingen zijn opgelost tot ≤graad 1 of baseline:

    1. ≥Graad 3 oculaire AE
    2. Veranderingen in leverfunctietesten die voldeden aan de criteria voor de wet van Hy (>3 × ULN van ALAT/AST met gelijktijdig >2 × ULN van totaal bilirubine (totaal en direct) en zonder alternatieve etiologie)
    3. ≥Graad 3 neurologische toxiciteit
    4. ≥Graad 3 colitis
    5. ≥Graad 3 niertoxiciteit
11. Bewijs van actieve virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie die parenterale behandeling vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die een systemische antivirale, antischimmel- of antibacteriële therapie nodig hebben voor actieve infectie, moeten de behandeling niet minder dan 1 week voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel hebben voltooid.
12. Bekende positieve testen voor humaan immunodeficiëntievirus of voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom.
13. Bekende geschiedenis van hepatitis B- of hepatitis C-infectie of bekende positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantigeen of hepatitis C-polymerasekettingreactie.
14. Tweede primaire invasieve maligniteit die al meer dan 2 jaar niet in remissie is. Uitzonderingen die geen remissie van 2 jaar vereisen, zijn onder meer: ​​niet-melanome huidkanker; cervicaal carcinoom in situ op biopsie; squameuze intra-epitheliale laesie op uitstrijkje; gelokaliseerde prostaatkanker (Gleason-score
15. Voorgeschiedenis van trauma of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te krijgen of te verdragen, zou aantasten.
17. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten, polysorbaat 80 of een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering voor CUE 101.
18. Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnactiveerde jaarlijkse griepvaccinatie is toegestaan.
19. Dementie of veranderde mentale toestand die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming in de weg zou staan.
20. Actief of voorgeschiedenis van alcohol- of ander middelenmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Al het personeel van de onderzoekslocatie dat rechtstreeks bij dit onderzoek betrokken is.
22. Gevangenen of andere personen die onvrijwillig worden vastgehouden.
23. Elk probleem dat de deelname van de patiënt aan het onderzoek zou contra-indiceren of de resultaten van het onderzoek zou verwarren.

Deel C en D De in te schrijven patiëntenpopulatie zal bestaan ​​uit R/M HLA-A*0201-positieve volwassen patiënten met HPV-gedreven HNSCC, zoals bevestigd door tumor-HPV16-positiviteit, expressie van p16INK4A en tumorexpressie van PD L1 (CPS ≥ 1) zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test, bijv. de PD L1 IHC 22C3 pharmDx-kit die is goedgekeurd voor gebruik als begeleidend diagnostisch apparaat.

Inclusiecriteria

Algemeen:

1. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming en documentatie van geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de patiënt. Patiënten moeten ook bereid en in staat zijn om te voldoen aan onderzoeksprocedures, inclusief de verwerving van gespecificeerde onderzoeksspecimens.
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
4. Levensverwachting ≥12 weken

5. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 en gedocumenteerd door CT en/of MRI door de lokale onderzoeker/radiologie. Minimaal 1 laesie die in minimaal 2 dimensies nauwkeurig kan worden gemeten met spiraal CT-scan. Minimale maat moet >15 mm in de langste diameter bij >10 mm in de korte as zijn. Cutane of subcutane laesies moeten meetbaar zijn met een schuifmaat.

   Opmerking: Laesies die worden gebruikt als meetbare ziekte met het oog op responsbeoordeling, mogen ofwel a) niet voorkomen in een veld dat eerder is bestraald, of b) duidelijk bewijs hebben van radiografische progressie sinds de voltooiing van eerdere radiotherapie en eerdere inschrijving studeren.

6. Alle tumoren moeten histologisch of cytologisch bevestigde diagnoses van terugkerende en/of gemetastaseerde HNSCC hebben.
7. De patiënt moet het HLA A*0201-genotype hebben, zoals bepaald door genomische tests die voorafgaand aan de inschrijving zijn uitgevoerd in een centraal laboratorium dat door de sponsor is aangewezen.
8. Patiënt moet tumor(en) hebben die HPV16+ zijn en 16INK4A tot expressie brengen. Archiefmateriaal of FFPE-weefsel van een biopsie en/of operatie moet beschikbaar zijn voor HPV16- en p16INK4A-testen bij alle ingeschreven patiënten. Alle tumoren moeten positief testen op zowel HPV16 met behulp van RNA ISH als p16INK4A-expressie in tumorcellen met behulp van IHC-analyse bepaald in een centraal laboratorium dat door de sponsor is aangewezen.

9. Patiënt moet tumorexpressie van PD L1 (CPS ≥1) hebben zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test.

   Laboratoriumfuncties

10. Aanvaardbare laboratoriumparameters als volgt:

    1. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 103/μL
    2. Hemoglobine ≥9,0 g/dl. Er moet aan de criteria worden voldaan zonder erytropoëtineafhankelijkheid en zonder pRBC-transfusie in de afgelopen 2 weken.
    3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 103/μl bij afwezigheid van enige ondersteuning van groeifactoren binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
    4. ALAT of ASAT ≤2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 × ULN
    5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN, behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die zich kunnen inschrijven als het geconjugeerde bilirubine (totaal en direct) binnen normale grenzen ligt
    6. Creatinine ≤1,5 ​​mg/dL, of een berekende of gemeten creatinineklaring ≥30 ml/min. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard. >1,5 x institutionele ULN. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring.
    7. Coagulatie: INR of PT ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van anticoagulantia valt.

    Reproductieve kenmerken

11. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na stopzetting van de studiebehandeling.

12. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënten die eerder zijn behandeld voor R/M-ziekte.

2. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen moeten zijn behandeld, asymptomatisch zijn en geen van de volgende symptomen hebben op het moment van inschrijving:

   1. Behoefte aan gelijktijdige behandeling van de CZS-ziekte (bijv. operatie, bestraling, corticosteroïden >10 mg prednison/dag of equivalent);
   2. Progressie van CZS-metastasen op MRI of CT gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dag van eerdere therapie voor de CZS-metastasen. Als beeldvorming van de hersenen wordt uitgevoerd om de stabiliteit van bestaande metastasen te documenteren, moet indien mogelijk MRI worden gebruikt. Als MRI medisch gecontra-indiceerd is, is CT met contrast een acceptabel alternatief.
   3. en/of gelijktijdige leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie.
3. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
4. Geschiedenis van eerdere allogene beenmerg-, stamcel- of solide orgaantransplantatie
5. Behandeling met eerdere systemische antikankertherapie inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voor antilichamen of 5 halfwaardetijden voor andere therapieën, welke korter is, voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten kunnen tijdens de screeningfase van het onderzoek een onderzoeks- of andere antineoplastische therapie volgen.
6. Behandeling met bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Behandeling met corticosteroïden (> 10 mg per dag prednison of equivalent) of andere immuunonderdrukkende geneesmiddelen binnen de 14 dagen voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Myocardinfarct of onstabiele angina binnen de 16 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   2. Klinisch significante hartritmestoornissen
   3. Ongecontroleerde HTN: systolische bloeddruk >180 mm Hg, diastolische bloeddruk >100 mm Hg
   4. Diepe veneuze trombose, longembolie, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen de 16 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
   5. QTcB-verlenging >480 msec
   6. CHF (NY Heart Association klasse III-IV)
   7. Pericarditis/klinisch significante pericardiale effusie
   8. Myocarditis
9. Klinisch significant longcompromis (bijv. behoefte aan aanvullende zuurstof)

10. Klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen, waaronder:

    1. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie binnen 1 jaar voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie die meer dan 1 jaar geleden is opgetreden, kunnen alleen worden ingeschreven als de onderzoeker niet langer van mening is dat het eerder aangetaste gebied risico loopt op perforatie;
    2. Geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel;
    3. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; en/of
    4. Diverticulitis die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is op basis van de omvang of ernst van de bekende ziekte en/of het optreden van klinisch significante opflakkeringen van de ziekte binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Ernstige overgevoeligheid voor hulpstoffen van pembrolizumab.
12. Bewijs van actieve virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie die parenterale behandeling vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die een systemische antivirale, antischimmel- of antibacteriële therapie nodig hebben voor actieve infectie, moeten de behandeling niet minder dan 1 week voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel hebben voltooid.
13. Bekende positieve testen voor humaan immunodeficiëntievirus of voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom.
14. Bekende geschiedenis van hepatitis B- of hepatitis C-infectie of bekende positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantigeen of hepatitis C-polymerasekettingreactie.
15. Tweede primaire invasieve maligniteit die al meer dan 2 jaar niet in remissie is. Uitzonderingen die geen remissie van 2 jaar vereisen, zijn onder meer: ​​niet-melanome huidkanker; cervicaal carcinoom in situ op biopsie; squameuze intra-epitheliale laesie op uitstrijkje; gelokaliseerde prostaatkanker (Gleason-score
16. Voorgeschiedenis van trauma of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te krijgen of te verdragen, zou aantasten.
18. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.
19. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten, polysorbaat 80 of een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering voor CUE 101.
20. Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnactiveerde jaarlijkse griepvaccinatie is toegestaan.
21. Dementie of veranderde mentale toestand die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming in de weg zou staan.
22. Actief of voorgeschiedenis van alcohol- of ander middelenmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Medicinaal gebruik van marihuana is niet toegestaan ​​tijdens de studie.
23. Al het personeel van de onderzoekslocatie dat rechtstreeks bij dit onderzoek betrokken is.
24. Gevangenen of andere personen die onvrijwillig worden vastgehouden.
25. Elk probleem dat de deelname van de patiënt aan het onderzoek zou contra-indiceren of de resultaten van het onderzoek zou verwarren.