Une étude de phase 1 chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde HPV16+ récurrent/métastatique de la tête et du cou

Général:

1. Capacité à fournir un consentement éclairé et à documenter le consentement éclairé avant le début de tout test ou procédure lié à l'étude qui ne fait pas partie de la norme de soins pour la maladie du patient. Les patients doivent également être disposés et capables de se conformer aux procédures d'étude, y compris l'acquisition d'échantillons de recherche spécifiés
2. Âge ≥18 ans
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
4. Espérance de vie ≥12 semaines
5. Maladie mesurable selon RECIST 1.1 et documentée par CT et/ou IRM. Les lésions cutanées ou sous-cutanées doivent être mesurables au pied à coulisse. Remarque : Les lésions à utiliser comme maladie mesurable aux fins de l'évaluation de la réponse doivent soit a) ne pas résider dans un champ qui a été soumis à une radiothérapie antérieure, ou b) avoir démontré des preuves claires de progression radiographique depuis la fin de la radiothérapie antérieure et avant étudier l'inscription
6. R/M HNSCC qui a progressé après au moins 1 traitement systémique antérieur. Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et/ou du pembrolizumab en première intention
7. Le patient doit avoir le génotype HLA A * 0201 tel que déterminé par des tests génomiques effectués dans un laboratoire central désigné par le commanditaire.

8. Le patient doit avoir une ou des tumeurs histologiquement et/ou cytologiquement prouvées qui sont HPV16+ et expriment 16INK4A. Des tissus d'archives ou des tissus FFPE provenant d'une biopsie et/ou d'une intervention chirurgicale doivent être disponibles pour les tests HPV16 et p16INK4A sur tous les patients inscrits. Toutes les tumeurs doivent être testées positives pour le VPH16 en utilisant l'ARN ISH et l'expression de p16INK4A dans les cellules tumorales en utilisant l'analyse IHC déterminée dans un laboratoire central désigné par le commanditaire. Toutes les tumeurs doivent avoir des diagnostics confirmés histologiquement ou cytologiquement.

   Caractéristiques du laboratoire

9. Paramètres de laboratoire acceptables comme suit :

   1. Numération plaquettaire ≥100 x 103/µL
   2. Hémoglobine ≥9,0 g/dL. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de pGR au cours des 2 dernières semaines.
   3. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 103/µL en l'absence de tout facteur de croissance dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude
   4. ALT ou AST ≤ 3,0 × LSN ; pour les patients avec des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée (totale et directe) se situe dans les limites normales
   6. Créatinine 30 mL/min
   7. Coag : INR ou PT ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique des anticoagulants.

   Caractéristiques reproductives

10. Les patientes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude. En outre, les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives acceptables à partir du moment du consentement à l'étude principale jusqu'à 30 jours après l'arrêt de l'administration du médicament à l'étude. Pour les patientes, 2 formes de contraception doivent être utilisées et peuvent inclure des contraceptifs oraux, transdermiques, injectables ou implantables ; dispositif intra-utérin; préservatif féminin; diaphragme avec spermicide; cape cervicale; ou l'utilisation d'un préservatif par le partenaire sexuel ou un partenaire sexuel stérile ou vasectomisé. L'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques et post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des formes de contraception acceptables dans cette étude.
11. Les patients masculins non vasectomisés avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception barrière. En outre, les patients de sexe masculin doivent également demander à leurs partenaires d'utiliser une autre méthode de contraception à partir du moment du consentement à l'étude principale jusqu'à 30 jours après l'arrêt de l'administration du médicament à l'étude.
12. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou prévoir de devenir enceintes au cours de l'essai.
13. Les patientes ne doivent pas allaiter. Traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle (IC)
14. Les patients qui ont déjà reçu un IC immunitaire (par exemple, anti-PD L1, anti-PD 1, anti-cytotoxique T lymphocyte-associated antigen 4 [CTLA-4]) avant l'inscription doivent avoir des toxicités liées à l'IC résolues à ≤Grade 1 ou de référence (avant l'IC) pour être éligible à l'inscription. Notez que les patients qui ont déjà présenté une toxicité hypothyroïdienne sur un IC sont éligibles pour participer à l'étude, quelle que soit la résolution du grade CTCAE, tant que le patient est bien contrôlé par l'hormone de remplacement de la thyroïde.

Critère d'exclusion

1. Les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC doivent avoir été traités, être asymptomatiques et ne présenter aucun des éléments suivants au moment de l'inscription :

   1. Nécessité d'un traitement concomitant pour la maladie du SNC (p. ex., chirurgie, radiothérapie, corticostéroïdes > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) ;
   2. Progression des métastases du SNC à l'IRM ou au scanner pendant au moins 28 jours après le dernier jour de traitement antérieur pour les métastases du SNC ; et/ou
   3. Maladie leptoméningée concomitante ou compression du cordon.
2. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
3. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse, de cellules souches ou d'organe solide
4. Traitement avec tout traitement anti-néoplasique systémique ou traitement expérimental dans les 2 semaines (ou 4 semaines, pour les anticorps), avant le début de l'administration du médicament à l'étude. Les patients peuvent suivre un traitement expérimental ou un autre traitement antinéoplasique pendant la phase de sélection de l'étude.
5. Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
6. Traitement avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.

7. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 16 semaines précédant le début du médicament à l'étude
   2. Arythmies cardiaques cliniquement significatives
   3. HTN non contrôlée : TA systolique > 180 mm Hg, TA diastolique > 100 mm Hg
   4. Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 16 semaines précédant le début du médicament à l'étude
   5. Allongement de QTcB > 480 ms
   6. CHF (NY Heart Association Classe III IV)
   7. Péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif
   8. Myocardite
8. Atteinte pulmonaire cliniquement significative (p. ex., besoin d'oxygène supplémentaire)

9. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, notamment :

   1. Antécédents de perforation gastro-intestinale dans l'année précédant l'administration du médicament à l'étude. Les patients ayant des antécédents de perforation gastro-intestinale survenue il y a plus d'un an ne peuvent être recrutés que si l'investigateur ne considère plus que la zone précédemment touchée est à risque de perforation ;
   2. Antécédents de saignements gastro-intestinaux cliniquement significatifs dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude
   3. Antécédents de pancréatite aiguë dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude ; et/ou
   4. Diverticulite cliniquement significative de l'avis de l'investigateur en fonction de l'étendue ou de la gravité de la maladie connue et/ou de la survenue de poussées de la maladie cliniquement significatives dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.

10. Les patients qui ont présenté les EI liés aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire suivants ne sont pas éligibles même si l'EI s'est résolu à ≤ Grade 1 ou valeur initiale :

    1. ≥ EI oculaire de grade 3
    2. Changements dans les tests de la fonction hépatique qui répondaient aux critères de la loi de Hy (> 3 × LSN de l'un ou l'autre des ALAT/AST avec > 2 × LSN simultanés de bilirubine totale (totale et directe) et sans étiologie alternative)
    3. ≥ Toxicité neurologique de grade 3
    4. ≥ Colite de grade 3
    5. ≥ Toxicité rénale de grade 3
11. Preuve d'une infection fongique virale, bactérienne ou systémique active nécessitant un traitement parentéral dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les patients nécessitant un traitement antiviral, antifongique ou antibactérien systémique pour une infection active doivent avoir terminé le traitement au moins 1 semaine avant le début du médicament à l'étude.
12. Test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine ou antécédents de syndrome d'immunodéficience acquise.
13. Antécédents connus d'infection par l'hépatite B ou l'hépatite C ou test positif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'antigène central de l'hépatite B ou la réaction en chaîne de la polymérase de l'hépatite C.
14. Deuxième tumeur maligne invasive primaire qui n'a pas été en rémission depuis plus de 2 ans. Les exceptions qui ne nécessitent pas une rémission de 2 ans comprennent : le cancer de la peau autre que le mélanome ; carcinome cervical in situ sur biopsie ; lésion intraépithéliale squameuse sur frottis Pap ; cancer localisé de la prostate (score de Gleason
15. Antécédents de traumatisme ou de chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
16. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement prévu sur le site d'investigation.
17. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes, au polysorbate 80 ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du CUE 101.
18. Vaccination avec n'importe quel vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude. La vaccination antigrippale annuelle inactivée est autorisée.
19. Démence ou état mental altéré qui empêcherait la compréhension et le consentement éclairé.
20. Actif ou antécédents d'abus d'alcool ou d'autres substances dans l'année précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
21. Tout membre du personnel du site d'investigation directement affilié à cette étude.
22. Prisonniers ou autres personnes détenues contre leur gré.
23. Tout problème qui contre-indiquerait la participation du patient à l'étude ou confondrait les résultats de l'étude.

Parties C et D La population de patients à recruter sera composée de patients adultes R/M HLA-A*0201 positifs avec HNSCC piloté par HPV, comme confirmé par la positivité tumorale HPV16, l'expression de p16INK4A et l'expression tumorale de PD L1 (CPS ≥ 1) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, par exemple, le kit PD L1 IHC 22C3 pharmDx approuvé pour une utilisation en tant que dispositif de diagnostic compagnon.

Critère d'intégration

Général:

1. Capacité à fournir un consentement éclairé et à documenter le consentement éclairé avant le début de tout test ou procédure lié à l'étude qui ne fait pas partie de la norme de soins pour la maladie du patient. Les patients doivent également être disposés et capables de se conformer aux procédures d'étude, y compris l'acquisition d'échantillons de recherche spécifiés.
2. Âge ≥18 ans
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
4. Espérance de vie ≥12 semaines

5. Maladie mesurable selon RECIST 1.1 et documentée par CT et/ou IRM par l'investigateur/radiologue du site local. Au moins 1 lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins 2 dimensions avec un scanner spiralé. La mesure minimale doit être > 15 mm dans le diamètre le plus long et > 10 mm dans l'axe court. Les lésions cutanées ou sous-cutanées doivent être mesurables au pied à coulisse.

   Remarque : Les lésions à utiliser comme maladie mesurable aux fins de l'évaluation de la réponse doivent soit a) ne pas résider dans un champ qui a été soumis à une radiothérapie antérieure, ou b) avoir démontré des preuves claires de progression radiographique depuis la fin de la radiothérapie antérieure et avant pour étudier l'inscription.

6. Toutes les tumeurs doivent avoir des diagnostics histologiquement ou cytologiquement confirmés de HNSCC récurrent et/ou métastatique.
7. Le patient doit avoir le génotype HLA A * 0201 tel que déterminé par des tests génomiques effectués dans un laboratoire central désigné par le promoteur avant l'inscription.
8. Le patient doit avoir une ou des tumeurs HPV16+ et exprimer 16INK4A. Des tissus d'archives ou des tissus FFPE provenant d'une biopsie et/ou d'une intervention chirurgicale doivent être disponibles pour les tests HPV16 et p16INK4A sur tous les patients inscrits. Toutes les tumeurs doivent être testées positives pour le VPH16 en utilisant l'ARN ISH et l'expression de p16INK4A dans les cellules tumorales en utilisant l'analyse IHC déterminée dans un laboratoire central désigné par le commanditaire.

9. Le patient doit avoir une expression tumorale de PD L1 (CPS ≥ 1) telle que déterminée par un test approuvé par la FDA.

   Caractéristiques du laboratoire

10. Paramètres de laboratoire acceptables comme suit :

    1. Numération plaquettaire ≥100 × 103/μL
    2. Hémoglobine ≥9,0 g/dL. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de pGR au cours des 2 dernières semaines.
    3. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 103/μL en l'absence de tout facteur de croissance dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude
    4. ALT ou AST ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients avec des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée (totale et directe) se situe dans les limites normales
    6. Créatinine ≤ 1,5 mg/dL, ou clairance de la créatinine calculée ou mesurée ≥ 30 mL/min. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle. > 1,5 x LSN institutionnelle. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine.
    7. Coagulation : INR ou PT ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique des anticoagulants.

    Caractéristiques reproductives

11. Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après l'arrêt du traitement à l'étude.

12. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins 1 des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

1. Patients ayant déjà reçu un traitement pour la maladie R/M.

2. Les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC doivent avoir été traités, être asymptomatiques et ne présenter aucun des éléments suivants au moment de l'inscription :

   1. Nécessité d'un traitement concomitant pour la maladie du SNC (p. ex., chirurgie, radiothérapie, corticostéroïdes > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) ;
   2. Progression des métastases du SNC à l'IRM ou au scanner pendant au moins 28 jours après le dernier jour de traitement antérieur pour les métastases du SNC. Si l'imagerie cérébrale est réalisée pour documenter la stabilité des métastases existantes, l'IRM doit être utilisée si possible. Si l'IRM est médicalement contre-indiquée, la TDM avec produit de contraste est une alternative acceptable.
   3. et/ou maladie leptoméningée concomitante ou compression du cordon.
3. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
4. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse, de cellules souches ou d'organe solide
5. Traitement avec une thérapie anticancéreuse systémique antérieure comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines pour les anticorps ou 5 demi-vies pour les autres thérapies, selon la plus courte, avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients peuvent suivre un traitement expérimental ou un autre traitement antinéoplasique pendant la phase de sélection de l'étude.
6. Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
7. Traitement avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.

8. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 16 semaines précédant le début du médicament à l'étude
   2. Arythmies cardiaques cliniquement significatives
   3. HTN non contrôlée : TA systolique > 180 mm Hg, TA diastolique > 100 mm Hg
   4. Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 16 semaines précédant le début du médicament à l'étude
   5. Allongement de QTcB > 480 ms
   6. CHF (NY Heart Association Classe III-IV)
   7. Péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif
   8. Myocardite
9. Atteinte pulmonaire cliniquement significative (p. ex., besoin d'oxygène supplémentaire)

10. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, notamment :

    1. Antécédents de perforation gastro-intestinale dans l'année précédant l'administration du médicament à l'étude. Les patients ayant des antécédents de perforation gastro-intestinale survenue il y a plus d'un an ne peuvent être recrutés que si l'investigateur ne considère plus que la zone précédemment touchée est à risque de perforation ;
    2. Antécédents de saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude ;
    3. Antécédents de pancréatite aiguë dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude ; et/ou
    4. Diverticulite cliniquement significative de l'avis de l'investigateur en fonction de l'étendue ou de la gravité de la maladie connue et/ou de la survenue de poussées de la maladie cliniquement significatives dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
11. Hypersensibilité sévère aux excipients du pembrolizumab.
12. Preuve d'une infection fongique virale, bactérienne ou systémique active nécessitant un traitement parentéral dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les patients nécessitant un traitement antiviral, antifongique ou antibactérien systémique pour une infection active doivent avoir terminé le traitement au moins 1 semaine avant le début du médicament à l'étude.
13. Test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine ou antécédents de syndrome d'immunodéficience acquise.
14. Antécédents connus d'infection par l'hépatite B ou l'hépatite C ou test positif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'antigène central de l'hépatite B ou la réaction en chaîne de la polymérase de l'hépatite C.
15. Deuxième tumeur maligne invasive primaire qui n'a pas été en rémission depuis plus de 2 ans. Les exceptions qui ne nécessitent pas une rémission de 2 ans comprennent : le cancer de la peau autre que le mélanome ; carcinome cervical in situ sur biopsie ; lésion intraépithéliale squameuse sur frottis Pap ; cancer localisé de la prostate (score de Gleason
16. Antécédents de traumatisme ou de chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
17. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement prévu sur le site d'investigation.
18. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.
19. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes, au polysorbate 80 ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du CUE 101.
20. Vaccination avec n'importe quel vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude. La vaccination antigrippale annuelle inactivée est autorisée.
21. Démence ou état mental altéré qui empêcherait la compréhension et le consentement éclairé.
22. Actif ou antécédents d'abus d'alcool ou d'autres substances dans les 3 mois précédant le début de l'administration du médicament à l'étude. L'utilisation de la marijuana médicale n'est pas autorisée pendant l'étude.
23. Tout membre du personnel du site d'investigation directement affilié à cette étude.
24. Prisonniers ou autres personnes détenues contre leur gré.
25. Tout problème qui contre-indiquerait la participation du patient à l'étude ou confondrait les résultats de l'étude.