Un estudio de fase 1 en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente/ metastásico HPV16+

General:

1. Capacidad para proporcionar consentimiento informado y documentación de consentimiento informado antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención para la enfermedad del paciente. Los pacientes también deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio, incluida la adquisición de especímenes de investigación específicos.
2. Edad ≥18 años
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1
4. Esperanza de vida ≥12 semanas
5. Enfermedad medible según RECIST 1.1 y documentada por TC y/o RM. Las lesiones cutáneas o subcutáneas deben poder medirse con calibradores. Nota: Las lesiones que se utilizarán como enfermedad medible con el fin de evaluar la respuesta deben a) no residir en un campo que haya sido sometido a radioterapia previa, o b) haber demostrado evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y para estudiar matricula
6. R/M HNSCC que ha progresado después de al menos 1 terapia sistémica previa. Los pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino y/o pembrolizumab en el entorno de primera línea.
7. El paciente debe tener el genotipo HLA A*0201 según lo determinen las pruebas genómicas realizadas en un laboratorio central designado por el Patrocinador.

8. El paciente debe tener tumor(es) probado(s) histológica y/o citológicamente que sean HPV16+ y expresen 16INK4A. El tejido de archivo o tejido FFPE de una biopsia y/o cirugía debe estar disponible para las pruebas de HPV16 y p16INK4A en todos los pacientes inscritos. Todos los tumores deben dar positivo tanto para HPV16 usando ARN ISH como para expresión de p16INK4A en células tumorales usando análisis IHC determinados en un laboratorio central designado por el Patrocinador. Todos los tumores deben tener diagnósticos confirmados histológica o citológicamente.

   Características del laboratorio

9. Parámetros de laboratorio aceptables de la siguiente manera:

   1. Recuento de plaquetas ≥100 x 103/µL
   2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de pRBC en las últimas 2 semanas.
   3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 103/µL en ausencia de cualquier factor de crecimiento en las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
   4. ALT o AST ≤3,0 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN, excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada (total y directa) está dentro de los límites normales
   6. Creatinina 30 ml/min
   7. Coagulación: INR o PT ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el TTPa estén dentro del rango terapéutico de los anticoagulantes.

   Características reproductivas

10. Las pacientes en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. Además, las pacientes en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas aceptables desde el momento del consentimiento del estudio principal hasta 30 días después de la interrupción de la administración del fármaco del estudio. Para pacientes mujeres, se deben utilizar 2 formas de anticoncepción y pueden incluir anticonceptivos orales, transdérmicos, inyectables o implantables; dispositivo intrauterino; Condón femenino; diafragma con espermicida; capuchón cervical; o uso de preservativo por parte de la pareja sexual o de una pareja sexual estéril o vasectomizada. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos y posteriores a la ovulación) y la abstinencia no se consideran métodos anticonceptivos aceptables en este estudio.
11. Los pacientes varones no vasectomizados con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera. Además, los pacientes masculinos también deben hacer que sus parejas usen otro método anticonceptivo desde el momento del consentimiento del estudio principal hasta 30 días después de la interrupción de la administración del fármaco del estudio.
12. Las pacientes mujeres no deben estar embarazadas ni planear quedar embarazadas durante el transcurso del ensayo.
13. Las pacientes mujeres no deben estar amamantando. Terapia previa con inhibidores de puntos de control (CI)
14. Los pacientes que recibieron previamente un IC inmunitario (p. ej., anti-PD L1, anti-PD 1, antígeno 4 asociado a linfocitos T anticitotóxicos [CTLA-4]) antes de la inscripción deben tener toxicidades relacionadas con el IC resueltas a ≤ Grado 1 o línea de base (antes del CI) para ser elegible para la inscripción. Tenga en cuenta que los pacientes que experimentaron toxicidad previa por hipotiroidismo en un IC son elegibles para ingresar al estudio independientemente de la resolución del grado CTCAE, siempre que el paciente esté bien controlado con la hormona de reemplazo tiroidea.

Criterio de exclusión

1. Los pacientes con metástasis del SNC sintomáticas deben haber sido tratados, ser asintomáticos y no tener ninguno de los siguientes en el momento de la inscripción:

   1. Necesidad de tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (p. ej., cirugía, radiación, corticosteroides >10 mg de prednisona/día o equivalente);
   2. Progresión de las metástasis del SNC en MRI o CT durante al menos 28 días después del último día de tratamiento previo para las metástasis del SNC; y/o
   3. Enfermedad leptomeníngea concurrente o compresión del cordón.
2. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
3. Antecedentes de trasplante alogénico previo de médula ósea, células madre u órganos sólidos
4. Tratamiento con cualquier terapia antineoplásica sistémica o terapia en investigación dentro de las 2 semanas (o 4 semanas, para fármacos de anticuerpos), antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes pueden estar en investigación o en otra terapia antineoplásica durante la fase de selección del estudio.
5. Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
6. Tratamiento con corticosteroides (>10 mg por día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.

7. Historial de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a:

   1. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de las 16 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
   2. Arritmias cardíacas clínicamente significativas
   3. HTA no controlada: PA sistólica >180 mmHg, PA diastólica >100 mmHg
   4. Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en las 16 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
   5. Prolongación QTcB >480 ms
   6. ICC (clase III IV de la Asociación del Corazón de Nueva York)
   7. Pericarditis/derrame pericárdico clínicamente significativo
   8. Miocarditis
8. Compromiso pulmonar clínicamente significativo (p. ej., necesidad de oxígeno suplementario)

9. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen:

   1. Antecedentes de perforación GI en el año anterior a la administración del fármaco del estudio. Los pacientes con antecedentes de perforación GI que ocurrió hace más de 1 año solo pueden inscribirse si el investigador ya no considera que el área previamente afectada esté en riesgo de perforación;
   2. Antecedentes de hemorragia GI clínicamente significativa en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
   3. Antecedentes de pancreatitis aguda en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio; y/o
   4. Diverticulitis que es clínicamente significativa en opinión del investigador en función de la extensión o la gravedad de la enfermedad conocida y/o la aparición de exacerbaciones de la enfermedad clínicamente significativas en las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.

10. Los pacientes que experimentaron los siguientes EA relacionados con los inhibidores del punto de control inmunitario no son elegibles incluso si el EA se resolvió a ≤ Grado 1 o al valor inicial:

    1. EA ocular de grado ≥3
    2. Cambios en las pruebas de función hepática que cumplieron con los criterios de la Ley de Hy (>3 × ULN de ALT/AST con >2 × ULN concurrentes de bilirrubina total (total y directa) y sin etiología alternativa)
    3. ≥ Toxicidad neurológica de grado 3
    4. ≥Colitis de grado 3
    5. Toxicidad renal ≥Grado 3
11. Evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica activa que requiera tratamiento parenteral dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los pacientes que requieran cualquier tratamiento antiviral, antifúngico o antibacteriano sistémico para una infección activa deben haber completado el tratamiento no menos de 1 semana antes del inicio del fármaco del estudio.
12. Pruebas positivas conocidas para el virus de inmunodeficiencia humana o antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
13. Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B o hepatitis C o prueba positiva conocida para antígeno de superficie de hepatitis B, antígeno central de hepatitis B o reacción en cadena de la polimerasa de hepatitis C.
14. Segunda neoplasia maligna invasiva primaria que no ha estado en remisión durante más de 2 años. Las excepciones que no requieren una remisión de 2 años incluyen: cáncer de piel no melanoma; carcinoma de cuello uterino in situ en la biopsia; lesión intraepitelial escamosa en la prueba de Papanicolaou; cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason
15. Antecedentes de traumatismo o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
16. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave que pueda afectar la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación.
17. Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, polisorbato 80 o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco para CUE 101.
18. Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. Se permite la vacunación antigripal anual inactivada.
19. Demencia o estado mental alterado que impediría la comprensión y la prestación del consentimiento informado.
20. Activo o historial de abuso de alcohol u otras sustancias dentro de 1 año antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.
21. Cualquier personal del sitio de investigación directamente afiliado a este estudio.
22. Prisioneros u otras personas que sean detenidas involuntariamente.
23. Cualquier problema que pudiera contraindicar la participación del paciente en el estudio o confundir los resultados del estudio.

Partes C y D La población de pacientes que se inscribirá consistirá en pacientes adultos R/M HLA-A*0201 positivos con HNSCC impulsado por VPH, según lo confirmado por la positividad del tumor HPV16, la expresión de p16INK4A y la expresión tumoral de PD L1 (CPS ≥ 1) según lo determine una prueba aprobada por la FDA, por ejemplo, el kit pharmDx PD L1 IHC 22C3 aprobado para su uso como dispositivo de diagnóstico complementario.

Criterios de inclusión

General:

1. Capacidad para proporcionar consentimiento informado y documentación de consentimiento informado antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención para la enfermedad del paciente. Los pacientes también deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio, incluida la adquisición de especímenes de investigación específicos.
2. Edad ≥18 años
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1
4. Esperanza de vida ≥12 semanas

5. Enfermedad medible según RECIST 1.1 y documentada por CT y/o MRI por el investigador/radiología del sitio local. Al menos 1 lesión que se puede medir con precisión en al menos 2 dimensiones con tomografía computarizada espiral. La medida mínima debe ser >15 mm en el diámetro mayor por >10 mm en el eje corto. Las lesiones cutáneas o subcutáneas deben poder medirse con calibradores.

   Nota: Las lesiones que se utilizarán como enfermedad medible con el fin de evaluar la respuesta deben a) no residir en un campo que haya sido sometido a radioterapia previa, o b) haber demostrado evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y para estudiar matrícula.

6. Todos los tumores deben tener diagnósticos confirmados histológica o citológicamente de HNSCC recurrente y/o metastásico.
7. El paciente debe tener el genotipo HLA A*0201 según lo determinen las pruebas genómicas realizadas en un laboratorio central designado por el Patrocinador antes de la inscripción.
8. El paciente debe tener tumores que sean HPV16+ y expresen 16INK4A. El tejido de archivo o tejido FFPE de una biopsia y/o cirugía debe estar disponible para las pruebas de HPV16 y p16INK4A en todos los pacientes inscritos. Todos los tumores deben dar positivo tanto para HPV16 usando ARN ISH como para expresión de p16INK4A en células tumorales usando análisis IHC determinados en un laboratorio central designado por el Patrocinador.

9. El paciente debe tener expresión tumoral de PD L1 (CPS ≥1) según lo determine una prueba aprobada por la FDA.

   Características del laboratorio

10. Parámetros de laboratorio aceptables de la siguiente manera:

    1. Recuento de plaquetas ≥100 × 103/μL
    2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de pRBC en las últimas 2 semanas.
    3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 103/μL en ausencia de cualquier factor de crecimiento en las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
    4. ALT o AST ≤2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN, excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada (total y directa) está dentro de los límites normales
    6. Creatinina ≤1.5 mg/dL, o una depuración de creatinina calculada o medida ≥30 mL/min. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. >1.5 x LSN institucional. La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina.
    7. Coagulación: INR o PT ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el TTPa estén dentro del rango terapéutico de los anticoagulantes.

    Características reproductivas

11. Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.

12. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
    2. Una WOCBP que acepta seguir la orientación anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión

1. Pacientes que han recibido tratamiento previo para la enfermedad de R/M.

2. Los pacientes con metástasis del SNC sintomáticas deben haber sido tratados, ser asintomáticos y no tener ninguno de los siguientes en el momento de la inscripción:

   1. Necesidad de tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (p. ej., cirugía, radiación, corticosteroides >10 mg de prednisona/día o equivalente);
   2. Progresión de las metástasis del SNC en MRI o CT durante al menos 28 días después del último día de tratamiento previo para las metástasis del SNC. Si se realizan imágenes cerebrales para documentar la estabilidad de las metástasis existentes, se debe utilizar una resonancia magnética si es posible. Si la RM está médicamente contraindicada, la TC con contraste es una alternativa aceptable.
   3. y/o enfermedad leptomeníngea concurrente o compresión del cordón.
3. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
4. Antecedentes de trasplante alogénico previo de médula ósea, células madre u órganos sólidos
5. Tratamiento con terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas para anticuerpos o 5 semividas para otras terapias, lo que sea más corto, antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes pueden estar en investigación o en otra terapia antineoplásica durante la fase de selección del estudio.
6. Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
7. Tratamiento con corticosteroides (>10 mg por día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.

8. Historial de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a:

   1. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de las 16 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
   2. Arritmias cardíacas clínicamente significativas
   3. HTA no controlada: PA sistólica >180 mmHg, PA diastólica >100 mmHg
   4. Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en las 16 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
   5. Prolongación QTcB >480 ms
   6. CHF (clase III-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York)
   7. Pericarditis/derrame pericárdico clínicamente significativo
   8. Miocarditis
9. Compromiso pulmonar clínicamente significativo (p. ej., necesidad de oxígeno suplementario)

10. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen:

    1. Antecedentes de perforación GI en el año anterior a la administración del fármaco del estudio. Los pacientes con antecedentes de perforación GI que ocurrió hace más de 1 año solo pueden inscribirse si el investigador ya no considera que el área previamente afectada esté en riesgo de perforación;
    2. Antecedentes de hemorragia GI clínicamente significativa en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio;
    3. Antecedentes de pancreatitis aguda en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio; y/o
    4. Diverticulitis que es clínicamente significativa en opinión del investigador en función de la extensión o la gravedad de la enfermedad conocida y/o la aparición de exacerbaciones de la enfermedad clínicamente significativas en las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
11. Hipersensibilidad grave a los excipientes de pembrolizumab.
12. Evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica activa que requiera tratamiento parenteral dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los pacientes que requieran cualquier tratamiento antiviral, antifúngico o antibacteriano sistémico para una infección activa deben haber completado el tratamiento no menos de 1 semana antes del inicio del fármaco del estudio.
13. Pruebas positivas conocidas para el virus de inmunodeficiencia humana o antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
14. Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B o hepatitis C o prueba positiva conocida para antígeno de superficie de hepatitis B, antígeno central de hepatitis B o reacción en cadena de la polimerasa de hepatitis C.
15. Segunda neoplasia maligna invasiva primaria que no ha estado en remisión durante más de 2 años. Las excepciones que no requieren una remisión de 2 años incluyen: cáncer de piel no melanoma; carcinoma de cuello uterino in situ en la biopsia; lesión intraepitelial escamosa en la prueba de Papanicolaou; cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason
16. Antecedentes de traumatismo o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
17. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave que pueda afectar la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación.
18. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
19. Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, polisorbato 80 o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco para CUE 101.
20. Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. Se permite la vacunación antigripal anual inactivada.
21. Demencia o estado mental alterado que impediría la comprensión y la prestación del consentimiento informado.
22. Activo o historial de abuso de alcohol u otras sustancias dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. No se permite el uso de marihuana medicinal en el estudio.
23. Cualquier personal del sitio de investigación directamente afiliado a este estudio.
24. Prisioneros u otras personas que sean detenidas involuntariamente.
25. Cualquier problema que pudiera contraindicar la participación del paciente en el estudio o confundir los resultados del estudio.