Uno studio di fase 1 su pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente/ metastatico HPV16+

Generale:

1. Capacità di fornire il consenso informato e la documentazione del consenso informato prima dell'inizio di eventuali test o procedure relativi allo studio che non fanno parte dello standard di cura per la malattia del paziente. I pazienti devono inoltre essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio, inclusa l'acquisizione di specifici campioni di ricerca
2. Età ≥18 anni
3. Performance status ECOG di 0 o 1
4. Aspettativa di vita ≥12 settimane
5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e documentata da TC e/o RM. Le lesioni cutanee o sottocutanee devono essere misurabili con calibri. Nota: le lesioni da utilizzare come malattia misurabile ai fini della valutazione della risposta devono a) non risiedere in un campo che è stato sottoposto a precedente radioterapia, o b) hanno dimostrato una chiara evidenza di progressione radiografica dal completamento della precedente radioterapia e precedente per l'iscrizione allo studio
6. R/M HNSCC che è progredito dopo almeno 1 precedente terapia sistemica. I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia a base di platino e/o pembrolizumab in prima linea
7. Il paziente deve avere il genotipo HLA A*0201 come determinato dai test genomici eseguiti presso un laboratorio centrale designato dallo Sponsor.

8. Il paziente deve avere tumori istologicamente e/o citologicamente provati che sono HPV16+ ed esprimono 16INK4A. Il tessuto d'archivio o il tessuto FFPE da una biopsia e/o da un intervento chirurgico devono essere disponibili per i test HPV16 e p16INK4A su tutti i pazienti arruolati. Tutti i tumori devono risultare positivi sia per l'HPV16 utilizzando l'espressione RNA ISH che p16INK4A nelle cellule tumorali utilizzando l'analisi IHC determinata in un laboratorio centrale designato dallo Sponsor. Tutti i tumori devono avere diagnosi istologicamente o citologicamente confermate.

   Caratteristiche del laboratorio

9. Parametri di laboratorio accettabili come segue:

   1. Conta piastrinica ≥100 x 103/µL
   2. Emoglobina ≥9,0 g/dL. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di GR nelle ultime 2 settimane.
   3. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 103/μL in assenza di qualsiasi supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
   4. ALT o AST ≤3,0 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN
   5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata (totale e diretta) rientra nei limiti normali
   6. Creatinina 30 ml/min
   7. Coag: INR o PT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico degli anticoagulanti.

   Caratteristiche riproduttive

10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente e tra menarca e 1 anno dopo la menopausa) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Inoltre, le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive accettabili dal momento del consenso allo studio principale fino a 30 giorni dopo l'interruzione della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Per le pazienti di sesso femminile, devono essere utilizzate 2 forme di contraccezione e possono includere contraccettivi orali, transdermici, iniettabili o impiantabili; dispositivo intrauterino; preservativo femminile; diaframma con spermicida; cappuccio cervicale; o uso di un preservativo da parte del partner sessuale o di un partner sessuale sterile o vasectomizzato. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico e metodi post ovulazione) e l'astinenza non sono considerate forme accettabili di contraccezione in questo studio.
11. I pazienti di sesso maschile non vasectomizzati con partner in età fertile devono usare contraccettivi di barriera. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono anche fare in modo che i loro partner utilizzino un altro metodo contraccettivo dal momento del consenso allo studio principale fino a 30 giorni dopo l'interruzione della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
12. Le pazienti di sesso femminile non devono essere incinte o pianificare una gravidanza durante il corso della sperimentazione.
13. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare. Precedente terapia con inibitori del checkpoint (CI).
14. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza un CI immune (p. es., anti-PD L1, anti-PD 1, antigene 4 associato ai linfociti T anti-citotossici [CTLA-4]) prima dell'arruolamento devono avere tossicità correlate all'IC risolte a ≤ Grado 1 o al basale (prima dell'IC) per essere idoneo all'arruolamento. Si noti che i pazienti che hanno manifestato una precedente tossicità da ipotiroidismo su un CI possono entrare nello studio indipendentemente dalla risoluzione del grado CTCAE, purché il paziente sia ben controllato con l'ormone sostitutivo della tiroide.

Criteri di esclusione

1. I pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale devono essere stati trattati, essere asintomatici e non presentare alcuna delle seguenti condizioni al momento dell'arruolamento:

   1. Necessità di un trattamento concomitante per la malattia del SNC (p. es., chirurgia, radioterapia, corticosteroidi >10 mg di prednisone/die o equivalente);
   2. Progressione delle metastasi del SNC alla RM o alla TC per almeno 28 giorni dopo l'ultimo giorno di precedente terapia per le metastasi del SNC; e/o
   3. Malattia leptomeningea concomitante o compressione del midollo.
2. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
3. Storia di precedente trapianto allogenico di midollo osseo, cellule staminali o organi solidi
4. Trattamento con qualsiasi terapia antineoplastica sistemica o terapia sperimentale entro le 2 settimane (o 4 settimane, per i farmaci anticorpali), prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I pazienti possono essere sottoposti a una terapia sperimentale o ad altra terapia antineoplastica durante la fase di screening dello studio.
5. - Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
6. Trattamento con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

7. Storia di malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

   1. Infarto del miocardio o angina instabile nelle 16 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
   2. Aritmie cardiache clinicamente significative
   3. HTN non controllato: PA sistolica >180 mm Hg, PA diastolica >100 mm Hg
   4. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus o attacco ischemico transitorio nelle 16 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
   5. Prolungamento dell'intervallo QTcB >480 msec
   6. CHF (NY Heart Association Classe III IV)
   7. Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo
   8. Miocardite
8. Compromissione polmonare clinicamente significativa (p. es., necessità di ossigeno supplementare)

9. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, tra cui:

   1. Storia di perforazione gastrointestinale entro 1 anno prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti con una storia di perforazione gastrointestinale avvenuta più di 1 anno fa possono essere arruolati solo se lo sperimentatore non considera più a rischio di perforazione l'area precedentemente interessata;
   2. - Anamnesi di sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo nei 3 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio
   3. Storia di pancreatite acuta entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio; e/o
   4. Diverticolite che è clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore in base all'estensione o alla gravità della malattia nota e/o al verificarsi di riacutizzazioni della malattia clinicamente significative entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

10. I pazienti che hanno manifestato i seguenti eventi avversi correlati agli inibitori del checkpoint immunitario non sono idonei anche se l'evento avverso si è risolto a ≤ Grado 1 o al basale:

    1. ≥AE oculare di grado 3
    2. Cambiamenti nei test di funzionalità epatica che soddisfacevano i criteri per la legge di Hy (>3 × ULN di ALT/AST con concomitante >2 × ULN di bilirubina totale (totale e diretta) e senza eziologia alternativa)
    3. ≥Tossicità neurologica di grado 3
    4. ≥ Colite di grado 3
    5. ≥Tossicità renale di grado 3
11. Evidenza di infezione fungina virale, batterica o sistemica attiva che richieda trattamento parenterale entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. I pazienti che richiedono una terapia antivirale, antimicotica o antibatterica sistemica per l'infezione attiva devono aver completato il trattamento non meno di 1 settimana prima dell'inizio del farmaco in studio.
12. Test positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana o storia di sindrome da immunodeficienza acquisita.
13. Storia nota di infezione da epatite B o epatite C o test positivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'antigene centrale dell'epatite B o la reazione a catena della polimerasi dell'epatite C.
14. Secondo tumore maligno primario invasivo che non è in remissione da >2 anni. Le eccezioni che non richiedono una remissione di 2 anni includono: cancro della pelle non melanoma; carcinoma cervicale in situ alla biopsia; lesione intraepiteliale squamosa al Pap test; carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason
15. Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
16. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale.
17. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti, al polisorbato 80 o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco per CUE 101.
18. Vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata.
19. Demenza o stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione e la prestazione del consenso informato.
20. Attivo o storia di abuso di alcol o altre sostanze entro 1 anno prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
21. Qualsiasi personale del sito investigativo direttamente affiliato a questo studio.
22. Detenuti o altre persone che sono involontariamente detenute.
23. Qualsiasi problema che possa controindicare la partecipazione del paziente allo studio o confondere i risultati dello studio.

Parti C e D La popolazione di pazienti da arruolare sarà composta da pazienti adulti R/M HLA-A*0201-positivi con HNSCC guidato da HPV, come confermato dalla positività del tumore HPV16, dall'espressione di p16INK4A e dall'espressione tumorale di PD L1 (CPS ≥ 1) come determinato da un test approvato dalla FDA, ad esempio il kit PD L1 IHC 22C3 pharmDx approvato per l'uso come dispositivo diagnostico complementare.

Criterio di inclusione

Generale:

1. Capacità di fornire il consenso informato e la documentazione del consenso informato prima dell'inizio di eventuali test o procedure relativi allo studio che non fanno parte dello standard di cura per la malattia del paziente. I pazienti devono inoltre essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio, inclusa l'acquisizione di specifici campioni di ricerca.
2. Età ≥18 anni
3. Performance status ECOG di 0 o 1
4. Aspettativa di vita ≥12 settimane

5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e documentata da TC e/o RM da parte del radiologo/ricercatore locale. Almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 2 dimensioni con scansione TC spirale. La misura minima deve essere >15 mm nel diametro più lungo per >10 mm nell'asse corto. Le lesioni cutanee o sottocutanee devono essere misurabili con calibri.

   Nota: le lesioni da utilizzare come malattia misurabile ai fini della valutazione della risposta devono a) non risiedere in un campo che è stato sottoposto a precedente radioterapia, o b) hanno dimostrato una chiara evidenza di progressione radiografica dal completamento della precedente radioterapia e precedente per l'iscrizione allo studio.

6. Tutti i tumori devono avere diagnosi confermate istologicamente o citologicamente di HNSCC ricorrente e/o metastatico.
7. Il paziente deve avere il genotipo HLA A*0201 come determinato dai test genomici eseguiti presso un laboratorio centrale designato dallo Sponsor prima dell'arruolamento.
8. Il paziente deve avere tumori HPV16+ ed esprimere 16INK4A. Il tessuto d'archivio o il tessuto FFPE da una biopsia e/o da un intervento chirurgico devono essere disponibili per i test HPV16 e p16INK4A su tutti i pazienti arruolati. Tutti i tumori devono risultare positivi sia per l'HPV16 utilizzando l'espressione RNA ISH che p16INK4A nelle cellule tumorali utilizzando l'analisi IHC determinata in un laboratorio centrale designato dallo Sponsor.

9. Il paziente deve avere un'espressione tumorale di PD L1 (CPS ≥1) come determinato da un test approvato dalla FDA.

   Caratteristiche del laboratorio

10. Parametri di laboratorio accettabili come segue:

    1. Conta piastrinica ≥100 × 103/μL
    2. Emoglobina ≥9,0 g/dL. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di GR nelle ultime 2 settimane.
    3. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 103/μL in assenza di qualsiasi supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
    4. ALT o AST ≤2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN
    5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata (totale e diretta) rientra nei limiti normali
    6. Creatinina ≤1,5 ​​mg/dL o clearance della creatinina calcolata o misurata ≥30 ml/min. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. >1,5 x ULN istituzionale. La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della clearance della creatinina.
    7. Coagulazione: INR o PT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico degli anticoagulanti.

    Caratteristiche riproduttive

11. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.

12. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione

1. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia per la malattia R/M.

2. I pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale devono essere stati trattati, essere asintomatici e non presentare alcuna delle seguenti condizioni al momento dell'arruolamento:

   1. Necessità di un trattamento concomitante per la malattia del SNC (p. es., chirurgia, radioterapia, corticosteroidi >10 mg di prednisone/die o equivalente);
   2. Progressione delle metastasi del SNC alla RM o alla TC per almeno 28 giorni dopo l'ultimo giorno di precedente terapia per le metastasi del SNC. Se viene eseguito l'imaging cerebrale per documentare la stabilità delle metastasi esistenti, se possibile dovrebbe essere utilizzata la risonanza magnetica. Se la risonanza magnetica è controindicata dal punto di vista medico, la TC con mezzo di contrasto è un'alternativa accettabile.
   3. e/o concomitante malattia leptomeningea o compressione midollare.
3. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
4. Storia di precedente trapianto allogenico di midollo osseo, cellule staminali o organi solidi
5. Trattamento con precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane per gli anticorpi o 5 emivite per altre terapie, a seconda di quale sia più breve, prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti possono essere sottoposti a una terapia sperimentale o ad altra terapia antineoplastica durante la fase di screening dello studio.
6. - Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
7. Trattamento con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

8. Storia di malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

   1. Infarto del miocardio o angina instabile nelle 16 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
   2. Aritmie cardiache clinicamente significative
   3. HTN non controllato: PA sistolica >180 mm Hg, PA diastolica >100 mm Hg
   4. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus o attacco ischemico transitorio nelle 16 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
   5. Prolungamento dell'intervallo QTcB >480 msec
   6. CHF (NY Heart Association Classe III-IV)
   7. Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo
   8. Miocardite
9. Compromissione polmonare clinicamente significativa (p. es., necessità di ossigeno supplementare)

10. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, tra cui:

    1. Storia di perforazione gastrointestinale entro 1 anno prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti con una storia di perforazione gastrointestinale avvenuta più di 1 anno fa possono essere arruolati solo se lo sperimentatore non considera più a rischio di perforazione l'area precedentemente interessata;
    2. Storia di sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
    3. Storia di pancreatite acuta entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio; e/o
    4. Diverticolite che è clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore in base all'estensione o alla gravità della malattia nota e/o al verificarsi di riacutizzazioni della malattia clinicamente significative entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
11. Grave ipersensibilità agli eccipienti di pembrolizumab.
12. Evidenza di infezione fungina virale, batterica o sistemica attiva che richieda trattamento parenterale entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. I pazienti che richiedono una terapia antivirale, antimicotica o antibatterica sistemica per l'infezione attiva devono aver completato il trattamento non meno di 1 settimana prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. Test positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana o storia di sindrome da immunodeficienza acquisita.
14. Storia nota di infezione da epatite B o epatite C o test positivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'antigene centrale dell'epatite B o la reazione a catena della polimerasi dell'epatite C.
15. Secondo tumore maligno primario invasivo che non è in remissione da >2 anni. Le eccezioni che non richiedono una remissione di 2 anni includono: cancro della pelle non melanoma; carcinoma cervicale in situ alla biopsia; lesione intraepiteliale squamosa al Pap test; carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason
16. Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
17. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale.
18. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
19. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti, al polisorbato 80 o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco per CUE 101.
20. Vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata.
21. Demenza o stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione e la prestazione del consenso informato.
22. Attivo o storia di abuso di alcol o altre sostanze nei 3 mesi precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'uso di marijuana medica non è consentito durante lo studio.
23. Qualsiasi personale del sito investigativo direttamente affiliato a questo studio.
24. Detenuti o altre persone che sono involontariamente detenute.
25. Qualsiasi problema che possa controindicare la partecipazione del paziente allo studio o confondere i risultati dello studio.