En fase 1-studie hos pasienter med HPV16+ tilbakevendende/metastatisk hode- og nakkeplateepitelkarsinom

Generell:

1. Evne til å gi informert samtykke og dokumentasjon på informert samtykke før oppstart av eventuelle studierelaterte tester eller prosedyrer som ikke er en del av standardbehandlingen for pasientens sykdom. Pasienter må også være villige og i stand til å overholde studieprosedyrer, inkludert anskaffelse av spesifiserte forskningsprøver
2. Alder ≥18 år
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Forventet levealder ≥12 uker
5. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 og dokumentert ved CT og/eller MR. Kutane eller subkutane lesjoner må kunne måles med skyvelære. Merk: Lesjoner som skal brukes som målbar sykdom med henblikk på responsvurdering må enten a) ikke ligge i et felt som har vært utsatt for tidligere strålebehandling, eller b) ha vist klare bevis på radiografisk progresjon siden fullført tidligere strålebehandling og tidligere for å studere påmelding
6. R/M HNSCC som har utviklet seg etter minst 1 tidligere systemisk behandling. Pasienter må ha fått platinabasert kjemoterapi og/eller pembrolizumab i førstelinjeinnstillingen
7. Pasienten må ha HLA A*0201 genotype som bestemt ved genomisk testing utført ved et sentrallaboratorium utpekt av sponsoren.

8. Pasienten må ha histologisk og/eller cytologisk påvist tumor(er) som er HPV16+ og uttrykker 16INK4A. Arkivvev eller FFPE-vev fra en biopsi og/eller kirurgi må være tilgjengelig for HPV16- og p16INK4A-testing på alle registrerte pasienter. Alle svulster må teste positive for både HPV16 ved bruk av RNA ISH og p16INK4A-ekspresjon i tumorceller ved bruk av IHC-analyse bestemt i et sentralt laboratorium utpekt av sponsoren. Alle svulster skal ha histologisk eller cytologisk bekreftede diagnoser.

   Laboratoriefunksjoner

9. Akseptable laboratorieparametere som følger:

   1. Blodplateantall ≥100 x 103/µL
   2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pRBC-transfusjon innen de siste 2 ukene.
   3. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 103/µL i fravær av vekstfaktorstøtte innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet
   4. ALT eller AST ≤3,0 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN
   5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som kan registreres hvis det konjugerte bilirubinet (totalt og direkte) er innenfor normale grenser
   6. Kreatinin 30 ml/min
   7. Koag: INR eller PT ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for antikoagulantia.

   Reproduktive egenskaper

10. Kvinnelige pasienter i fertil alder (ikke kirurgisk sterilisert og mellom menarche og 1 år etter menopause) må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 72 timer før initiering av studiemedikamentadministrasjon. Videre må kvinnelige pasienter i fertil alder godta å bruke akseptable prevensjonstiltak fra tidspunktet for hovedstudiesamtykke til 30 dager etter seponering av studiemedikamentadministrasjon. For kvinnelige pasienter må 2 former for prevensjon brukes og kan inkludere orale, transdermale, injiserbare eller implanterbare prevensjonsmidler; intrauterin enhet; kvinnelig kondom; diafragma med spermicid; cervical cap; eller bruk av kondom av den seksuelle partneren eller en steril eller vasektomisert seksuell partner. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske og etter eggløsningsmetoder) og abstinenser anses ikke som akseptable former for prevensjon i denne studien.
11. Ikke-vasektomiserte mannlige pasienter med partnere i fertil alder må bruke barriereprevensjon. I tillegg bør mannlige pasienter også få partneren deres til å bruke en annen prevensjonsmetode fra tidspunktet for hovedstudiesamtykke til 30 dager etter seponering av studiemedikamentadministrasjon.
12. Kvinnelige pasienter bør ikke være gravide eller planlegge å bli gravide i løpet av forsøket.
13. Kvinnelige pasienter må ikke amme. Tidligere Checkpoint Inhibitor (CI) Therapy
14. Pasienter som tidligere har mottatt en immun CI (f.eks. anti-PD L1, anti-PD 1, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 [CTLA-4]) før innrullering må ha toksisitet relatert til CI løst til ≤Grade 1 eller baseline (før CI) for å være kvalifisert for påmelding. Legg merke til at pasienter som har opplevd tidligere hypotyreosetoksisitet på en CI er kvalifisert til å delta i studien uavhengig av CTCAE-gradsoppløsning så lenge pasienten er godt kontrollert på tyreoideaerstatningshormon.

Eksklusjonskriterier

1. Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser må ha blitt behandlet, være asymptomatiske og ikke ha noen av følgende på innmeldingstidspunktet:

   1. Behov for samtidig behandling for CNS-sykdommen (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller tilsvarende);
   2. Progresjon av CNS-metastaser på MR eller CT i minst 28 dager etter siste dag med tidligere behandling for CNS-metastaser; og/eller
   3. Samtidig leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon.
2. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
3. Anamnese med tidligere allogen transplantasjon av benmarg, stamceller eller faste organer
4. Behandling med en hvilken som helst systemisk antineoplastisk terapi, eller undersøkelsesterapi innen 2 uker (eller 4 uker, for antistoffmedisiner), før initiering av studielegemiddeladministrering. Pasienter kan være på en undersøkelsesbehandling eller annen antineoplastisk behandling under screeningfasen av studien.
5. Behandling med strålebehandling innen 2 uker før oppstart av administrasjon av studiemedisin.
6. Behandling med kortikosteroider (>10 mg per dag prednison eller tilsvarende) eller andre immundempende legemidler innen 14 dager før oppstart av studielegemiddeladministrasjon.

7. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 16 uker før oppstart av studiemedikamentet
   2. Klinisk signifikante hjertearytmier
   3. Ukontrollert HTN: systolisk BP >180 mm Hg, diastolisk BP >100 mm Hg
   4. Dyp venetrombose, lungeemboli, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 16 uker før oppstart av studiemedikamentet
   5. QTcB-forlengelse >480 msek
   6. CHF (NY Heart Association klasse III IV)
   7. Perikarditt/klinisk signifikant perikardiell effusjon
   8. Myokarditt
8. Klinisk signifikant lungekompromittering (f.eks. behov for ekstra oksygen)

9. Klinisk signifikante GI lidelser inkludert:

   1. Anamnese med GI-perforering innen 1 år før administrasjon av studiemedikament. Pasienter med en historie med GI-perforering som skjedde for mer enn 1 år siden, kan bare registreres dersom etterforskeren ikke lenger anser det tidligere berørte området for å være utsatt for perforering;
   2. Anamnese med klinisk signifikant GI-blødning innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet
   3. Anamnese med akutt pankreatitt innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet; og/eller
   4. Divertikulitt som er klinisk signifikant etter etterforskerens oppfatning basert på omfanget eller alvorlighetsgraden av kjent sykdom og/eller forekomsten av klinisk signifikante sykdomsutbrudd innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentadministrasjon.

10. Pasienter som opplevde følgende immunsjekkpunkthemmerrelaterte bivirkninger, er ikke kvalifiserte selv om bivirkningen gikk over til ≤grad 1 eller baseline:

    1. ≥ Grad 3 okulær AE
    2. Endringer i leverfunksjonstester som oppfylte kriteriene for Hys lov (>3 × ULN for enten ALAT/AST med samtidig >2 × ULN for total bilirubin (totalt og direkte) og uten alternativ etiologi)
    3. ≥Grad 3 nevrologisk toksisitet
    4. ≥Grad 3 kolitt
    5. ≥Grad 3 nyretoksisitet
11. Bevis på aktiv viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon som krever parenteral behandling innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. Pasienter som trenger systemisk antiviral, antifungal eller antibakteriell behandling for aktiv infeksjon, må ha fullført behandlingen minst 1 uke før oppstart av studiemedikamentet.
12. Kjent positiv testing for humant immunsviktvirus eller historie med ervervet immunsviktsyndrom.
13. Kjent historie med hepatitt B eller hepatitt C infeksjon eller kjent positiv test for hepatitt B overflateantigen, hepatitt B kjerneantigen eller hepatitt C polymerasekjedereaksjon.
14. Andre primær invasiv malignitet som ikke har vært i remisjon på >2 år. Unntak som ikke krever 2 års remisjon inkluderer: ikke-melanom hudkreft; cervical carcinoma in situ på biopsi; plateepiteliell lesjon på celleprøve; lokalisert prostatakreft (Gleason-score
15. Anamnese med traumer eller større operasjoner innen 4 uker før oppstart av administrering av studiemedisin.
16. Enhver alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen på undersøkelsesstedet.
17. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, polysorbat 80 eller ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen for CUE 101.
18. Vaksinasjon med en hvilken som helst levende virusvaksine innen 4 uker før oppstart av administrering av studielegemiddel. Inaktivert årlig influensavaksine er tillatt.
19. Demens eller endret mental status som vil utelukke forståelse og gjengivelse av informert samtykke.
20. Aktiv eller tidligere misbruk av alkohol eller annet rusmiddel innen 1 år før oppstart av studiemedikamentadministrasjon.
21. Alt etterforskningsstedspersonell som er direkte tilknyttet denne studien.
22. Innsatte eller andre personer som er ufrivillig varetektsfengslet.
23. Ethvert problem som vil kontraindikere pasientens deltakelse i studien eller forvirre resultatene av studien.

Del C og D Pasientpopulasjonen som skal innrulleres vil bestå av R/M HLA-A*0201-positive voksne pasienter med HPV-drevet HNSCC, som bekreftet av tumor HPV16-positivitet, ekspresjon av p16INK4A og tumoruttrykk av PD L1 (CPS ≥ 1) som bestemt av en FDA-godkjent test, f.eks. PD L1 IHC 22C3 pharmDx-settet godkjent for bruk som en ledsagende diagnostisk enhet.

Inklusjonskriterier

Generell:

1. Evne til å gi informert samtykke og dokumentasjon på informert samtykke før oppstart av eventuelle studierelaterte tester eller prosedyrer som ikke er en del av standardbehandlingen for pasientens sykdom. Pasienter må også være villige og i stand til å overholde studieprosedyrer, inkludert anskaffelse av spesifiserte forskningsprøver.
2. Alder ≥18 år
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Forventet levealder ≥12 uker

5. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 og dokumentert ved CT og/eller MR av den lokale utrederen/radiologien. Minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig i minst 2 dimensjoner med spiral CT-skanning. Minimumsmålet skal være >15 mm i den lengste diameteren med >10 mm i den korte aksen. Kutane eller subkutane lesjoner må kunne måles med skyvelære.

   Merk: Lesjoner som skal brukes som målbar sykdom med henblikk på responsvurdering må enten a) ikke ligge i et felt som har vært utsatt for tidligere strålebehandling, eller b) ha vist klare bevis på radiografisk progresjon siden fullført tidligere strålebehandling og tidligere for å studere påmelding.

6. Alle svulster må ha histologisk eller cytologisk bekreftede diagnoser med tilbakevendende og/eller metastatisk HNSCC.
7. Pasienten må ha HLA A*0201-genotype som bestemt ved genomisk testing utført ved et sentrallaboratorium utpekt av sponsoren før registrering.
8. Pasienten må ha tumor(er) som er HPV16+ og uttrykker 16INK4A. Arkivvev eller FFPE-vev fra en biopsi og/eller kirurgi må være tilgjengelig for HPV16- og p16INK4A-testing på alle registrerte pasienter. Alle svulster må teste positive for både HPV16 ved bruk av RNA ISH og p16INK4A-ekspresjon i tumorceller ved bruk av IHC-analyse bestemt i et sentralt laboratorium utpekt av sponsoren.

9. Pasienten må ha tumoruttrykk av PD L1 (CPS ≥1) som bestemt av en FDA-godkjent test.

   Laboratoriefunksjoner

10. Akseptable laboratorieparametere som følger:

    1. Blodplateantall ≥100 × 103/μL
    2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pRBC-transfusjon innen de siste 2 ukene.
    3. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 103/μL i fravær av vekstfaktorstøtte innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet
    4. ALT eller AST ≤2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN
    5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som kan registreres hvis det konjugerte bilirubinet (totalt og direkte) er innenfor normale grenser
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL, eller en beregnet eller målt kreatininclearance ≥30 mL/min. Kreatininclearance bør beregnes i henhold til institusjonell standard. >1,5 x institusjonell ULN. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance.
    7. Koagulasjon: INR eller PT ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for antikoagulantia.

    Reproduktive egenskaper

11. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter avsluttet studiebehandling.

12. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst 1 av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP)
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Eksklusjonskriterier

1. Pasienter som tidligere har fått behandling for R/M-sykdom.

2. Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser må ha blitt behandlet, være asymptomatiske og ikke ha noen av følgende på innmeldingstidspunktet:

   1. Behov for samtidig behandling for CNS-sykdommen (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller tilsvarende);
   2. Progresjon av CNS-metastaser på MR eller CT i minst 28 dager etter siste dag med tidligere behandling for CNS-metastaser. Dersom det utføres hjerneavbildning for å dokumentere stabiliteten til eksisterende metastaser, bør MR brukes hvis mulig. Hvis MR er medisinsk kontraindisert, er CT med kontrast et akseptabelt alternativ.
   3. og/eller samtidig leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon.
3. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
4. Anamnese med tidligere allogen transplantasjon av benmarg, stamceller eller faste organer
5. Behandling med tidligere systemisk anti-kreftterapi inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker for antistoffer eller 5 halveringstider for andre terapier, avhengig av hva som er kortest, før administrering av studiemedikamentet. Pasienter kan være på en undersøkelsesbehandling eller annen antineoplastisk behandling under screeningfasen av studien.
6. Behandling med strålebehandling innen 2 uker før oppstart av administrasjon av studiemedisin.
7. Behandling med kortikosteroider (>10 mg per dag prednison eller tilsvarende) eller andre immundempende legemidler innen 14 dager før oppstart av studielegemiddeladministrasjon.

8. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 16 uker før oppstart av studiemedikamentet
   2. Klinisk signifikante hjertearytmier
   3. Ukontrollert HTN: systolisk BP >180 mm Hg, diastolisk BP >100 mm Hg
   4. Dyp venetrombose, lungeemboli, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 16 uker før oppstart av studiemedikamentet
   5. QTcB-forlengelse >480 msek
   6. CHF (NY Heart Association klasse III-IV)
   7. Perikarditt/klinisk signifikant perikardiell effusjon
   8. Myokarditt
9. Klinisk signifikant lungekompromittering (f.eks. behov for ekstra oksygen)

10. Klinisk signifikante GI lidelser inkludert:

    1. Anamnese med GI-perforering innen 1 år før administrasjon av studiemedikament. Pasienter med en historie med GI-perforering som skjedde for mer enn 1 år siden, kan bare registreres dersom etterforskeren ikke lenger anser det tidligere berørte området for å være utsatt for perforering;
    2. Anamnese med klinisk signifikant GI-blødning innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet;
    3. Anamnese med akutt pankreatitt innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet; og/eller
    4. Divertikulitt som er klinisk signifikant etter etterforskerens oppfatning basert på omfanget eller alvorlighetsgraden av kjent sykdom og/eller forekomsten av klinisk signifikante sykdomsutbrudd innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentadministrasjon.
11. Alvorlig overfølsomhet overfor pembrolizumab hjelpestoffer.
12. Bevis på aktiv viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon som krever parenteral behandling innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. Pasienter som trenger systemisk antiviral, antifungal eller antibakteriell behandling for aktiv infeksjon, må ha fullført behandlingen minst 1 uke før oppstart av studiemedikamentet.
13. Kjent positiv testing for humant immunsviktvirus eller historie med ervervet immunsviktsyndrom.
14. Kjent historie med hepatitt B eller hepatitt C infeksjon eller kjent positiv test for hepatitt B overflateantigen, hepatitt B kjerneantigen eller hepatitt C polymerasekjedereaksjon.
15. Andre primær invasiv malignitet som ikke har vært i remisjon på >2 år. Unntak som ikke krever 2 års remisjon inkluderer: ikke-melanom hudkreft; cervical carcinoma in situ på biopsi; plateepiteliell lesjon på celleprøve; lokalisert prostatakreft (Gleason-score
16. Anamnese med traumer eller større operasjoner innen 4 uker før oppstart av administrering av studiemedisin.
17. Enhver alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen på undersøkelsesstedet.
18. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
19. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, polysorbat 80 eller ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen for CUE 101.
20. Vaksinasjon med en hvilken som helst levende virusvaksine innen 4 uker før oppstart av administrering av studielegemiddel. Inaktivert årlig influensavaksine er tillatt.
21. Demens eller endret mental status som vil utelukke forståelse og gjengivelse av informert samtykke.
22. Aktiv eller historie med alkohol- eller annet rusmisbruk innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentadministrasjon. Medisinsk bruk av marihuana er ikke tillatt på studiet.
23. Alt etterforskningsstedspersonell som er direkte tilknyttet denne studien.
24. Innsatte eller andre personer som er ufrivillig varetektsfengslet.
25. Ethvert problem som vil kontraindikere pasientens deltakelse i studien eller forvirre resultatene av studien.