En undersøgelse af APG-1252 Plus Osimertinib (AZD9291) i EGFR TKI-resistente NSCLC-patienter

Inklusionskriterier:

Gælder kun for dosisudforskningsfasen:

Tillad et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, en af ​​linjerne skal være EGFR TKI behandling.

Gælder kun for dosisudvidelsesfasen:

Kohorte 1: Efter platinholdig kemoterapi og tredje generations EGFR TKI behandling med sygdomsprogression.

Kohorte 2: Investigator vurderede, at patienter med NSCLC, som er egnede til tredjegenerations EGFR TKI-behandling, men som ikke er blevet behandlet med tredjegenerations EGFR TKI-behandling.

Kohorte 3: NSCLC-patienter, som ikke er blevet behandlet med osmertinib og bærer EGFR Exon20 Insertion eller andre sjældne EGFR-mutationer (undtagen Exon21 L858R, Exon20 T790M, Exon19 deletion).

Gælder for enhver fase:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet uhelbredelig fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer.
2. Mindst 1 målbar læsion (RECIST 1.1).
3. Bekræftet EGFR-mutation positiv før påbegyndelse af brug før EGFR TKI(er) .
4. Villig til biopsi eller levere opnået tumorprøve, hvilken biopsi efter seneste behandling.
5. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
7. Estimeret OS ≥3 måneder.
8. Tilstrækkelige hæmatologiske og knoglemarvsfunktioner.
9. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion.
10. Hjernemetastaser med klinisk kontrollerede neurologiske symptomer.
11. Var kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til grad ≤ 2, bortset fra patienter med grad 2 kvalme/opkastning og/eller grad 2 diarré på trods af optimal understøttende behandling, som ikke får lov til at deltage i undersøgelsen.
12. Villighed til at bruge prævention med en metode, der anses for effektiv af investigator af både mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder (postmenopausale kvinder skal have været amenoré i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile) og deres partnere gennem hele behandlingsperiode og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (samtykkeformularen skal underskrives af patienten forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer).
14. Vilje og evne til at overholde studieprocedurer og opfølgende eksamen.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi (hormoner til hypothyroidisme eller østrogenerstatningsterapi (ERT), anti-østrogenanaloger, agonister, der kræves til at undertrykke serumtestosteronniveauer er tilladt); eller enhver undersøgelsesterapi; , eller har haft tumorembolisering eller tumorlysissyndrom (TLS) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Modtog TKI'er målrettet behandling (undtagen tredje generations EGFR TKI'er) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. En historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
4. Ethvert af følgende hjertekriterier: screeningsperiode hvileperiode QTC > 470 millisekunder (rapportværdi for klinisk elektrokardiograf; hvis en enkelt gang > 470 millisekunder, tag gennemsnittet af 3 inspektioner); rytme af hvileelektrokardiogram (EKG), enhver klinisk vigtig abnormitet i overledning eller morfologi (f.eks. komplet venstre grenblok, grad 3 hjerteblok, grad 2 hjerteblok); familiehistorie med medfødt lang QT-forlængelsesyndrom eller lang QT-syndrom.
5. Beviser for enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom; forskellige kroniske aktive infektioner såsom hepatitis B (HBV-DNA ≥ 104 kopiantal/ml eller 2000 IE/ml), hepatitis C og HIV; ukontrollerbare hypertensive patienter (kræver 2 eller flere lægemidler for at kontrollere blodtrykket); ustabil angina; angina pectoris inden for 3 måneder før undersøgelsen; kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II eller højere); myokardieinfarkt (NSTEMI eller STEMI) historie i 6 måneder før studietilmelding; alvorlig arytmi, der kræver lægehjælp; alvorlige lever-, nyre-, mave-tarm- eller stofskiftesygdomme.
6. Patienter, der ikke er i stand til at stoppe med at tage medicin eller naturlægemidler, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A inden for 1 uge før den første indgivelse af studielægemiddel og under behandlingen. Patienter, der ophører med brugen af ​​disse forbindelser mindst 1 uge før modtagelsen af ​​dette regime, er dog berettigede.
7. Hæmoragisk konstitution/sygdom, såsom en historie med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk blødning eller en historie med ineffektiv blodpladetransfusion inden for 1 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; Alvorlig gastrointestinal blødning forekom inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; Aktiv immun trombocytopenisk purpura (ITP), aktiv autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) osv.
8. Brug en terapeutisk dosis antikoagulant eller trombocythæmmende middel før første brug af APG-1252 eller inden for 7 dage efter central kateterplacering (hvis trombocyttallet er stabilt (≧50×109/L), kan forsøgspersoner, der tidligere har modtaget aspirin for at forhindre trombosebehandling, genbrug lavdosis aspirin (dvs. op til 100 mg én gang dagligt) efter 3 ugers behandling med undersøgelsesmedicin; Beslutninger vedrørende antikoagulantia og trombocythæmmende behandling vil blive bestemt af investigator og sponsor; Tillad lavdosis antikoagulerende lægemidler til at holde centrale venekatetre åbne .
9. Modtog et biologisk lægemiddel (G-CSF, GM-CSF eller erythropoietin) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Ifølge efterforskerens vurdering patienter, der ikke kom sig helt efter operationen. Patienter, der gennemgik større operation inden for 28 dage før det første forsøgslægemiddel, og som gennemgik en mindre operation inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsen.
11. Andre maligniteter er blevet diagnosticeret inden for 5 år før den første brug af undersøgelseslægemidlet; undtagen effektivt behandlet hudbasalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom og/eller effektivt resekeret ortotopisk livmoderhalskræft og/eller brystkræft.
12. Kvindelige patienter under graviditet eller amning.
13. Tidligere allergier eller intolerance over for behandling med osmertinib.
14. En diagnose af febril neutropeni inden for en uge før den første brug af undersøgelseslægemidlet.
15. Forudgående behandling med Bcl-2/Bcl-xL-hæmmere.
16. Enhver anden tilstand eller omstændighed heraf ville efter investigators mening gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen.