Eine Studie mit APG-1252 plus Osimertinib (AZD9291) bei EGFR-TKI-resistenten NSCLC-Patienten

Einschlusskriterien:

Gilt nur für die Dosisexplorationsphase:

Beliebig viele vorherige Behandlungen zulassen, eine der Linien muss eine EGFR-TKI-Behandlung sein.

Gilt nur für die Dosisexpansionsphase:

Kohorte 1: Nach platinhaltiger Chemotherapie und EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation mit Krankheitsprogression.

Kohorte 2: Der Prüfarzt urteilte, dass Patienten mit NSCLC, die für die EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation geeignet sind, aber nicht mit der EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation behandelt wurden.

Kohorte 3: NSCLC-Patienten, die nicht mit Osimertinib behandelt wurden und eine EGFR-Exon20-Insertion oder andere seltene EGFR-Mutationen tragen (außer Exon21 L858R, Exon20 T790M, Exon19-Deletion).

Anwendbar auf jede Phase:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter unheilbarer fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.
2. Mindestens 1 messbare Läsion (RECIST 1.1).
3. Bestätigte positive EGFR-Mutation vor Beginn Verwendung vorheriger EGFR-TKI(s) .
4. Bereit zur Biopsie oder zur Lieferung einer erzielten Tumorprobe, die nach der letzten Behandlung biopsiert wird.
5. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Geschätztes OS ≥3 Monate.
8. Angemessene hämatologische und Knochenmarkfunktionen.
9. Ausreichende Nieren- und Leberfunktion.
10. Hirnmetastasen mit klinisch kontrollierten neurologischen Symptomen.
11. Hatte sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf Grad ≤ 2 erholt, mit Ausnahme von Patienten mit Übelkeit/Erbrechen Grad 2 und/oder Durchfall Grad 2 trotz optimaler unterstützender Therapie, die nicht an der Studie teilnehmen dürfen.
12. Bereitschaft zur Verhütung mit einer Methode, die vom Prüfarzt als wirksam erachtet wird, sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter (postmenopausale Frauen müssen mindestens 12 Monate lang amenorrhöisch gewesen sein, um als nicht gebärfähig eingestuft zu werden) und ihre Partner während des gesamten Zeitraums Behandlungsdauer und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
13. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen (die Einverständniserklärung muss vom Patienten vor allen studienspezifischen Verfahren unterschrieben werden).
14. Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Studienabläufen und Nachprüfungen.

Ausschlusskriterien:

1. Erhaltene Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie (Hormone für Hypothyreose oder Östrogenersatztherapie (ERT), Antiöstrogenanaloga, Agonisten, die zur Unterdrückung des Serumtestosteronspiegels erforderlich sind, sind zulässig); oder jede Prüftherapie; , oder hatte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Tumorembolisation oder ein Tumorlysesyndrom (TLS).
2. Erhaltene zielgerichtete TKI-Therapie (außer EGFR-TKI der dritten Generation) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidtherapie erfordert, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
4. Eines der folgenden kardialen Kriterien: Screening-Zeitraum Ruhezeit QTC > 470 Millisekunden (klinisch-elektrokardiographischer Berichtswert; wenn einmalig > 470 Millisekunden, nehmen Sie den Durchschnitt von 3 Inspektionen); Rhythmus des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG), jede klinisch bedeutsame Anomalie der Erregungsleitung oder Morphologie (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock Grad 3, Herzblock Grad 2); Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Verlängerungssyndrom oder Long-QT-Syndrom.
5. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung; verschiedene chronisch aktive Infektionen wie Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 104 Kopienzahl/ml oder 2000 IE/ml), Hepatitis C und HIV; unkontrollierbarer Bluthochdruck (erfordert 2 oder mehr Medikamente zur Blutdruckkontrolle); instabile Angina pectoris; Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der Studie; dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II oder höher); Myokardinfarkt (NSTEMI oder STEMI) in der Vorgeschichte in 6 Monaten vor Studieneinschluss; schwere Arrhythmie, die ärztliche Hilfe erfordert; schwere Leber-, Nieren-, Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankungen.
6. Patienten, die nicht in der Lage sind, die Einnahme von Arzneimitteln oder pflanzlichen Arzneimitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Behandlung abzubrechen. Patienten, die die Anwendung dieser Verbindungen mindestens 1 Woche vor Erhalt dieses Regimes abbrechen, sind jedoch geeignet.
7. Hämorrhagische Konstitution/Erkrankung, wie z. B. eine Vorgeschichte von nicht Chemotherapie-induzierter thrombozytopenischer Blutung oder eine Vorgeschichte von unwirksamer Thrombozytentransfusion innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Schwere gastrointestinale Blutungen traten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf; Aktive immunthrombozytopenische Purpura (ITP), aktive autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) usw.
8. Verwenden Sie eine therapeutische Dosis eines Antikoagulans oder eines Thrombozytenaggregationshemmers vor der ersten Anwendung von APG-1252 oder innerhalb von 7 Tagen nach der Platzierung des zentralen Katheters (wenn die Thrombozytenzahl stabil ist (≧ 50 × 109 / l), können Probanden, die zuvor Aspirin zur Vorbeugung einer Thrombosetherapie erhalten haben). Wiederverwendung von niedrig dosiertem Aspirin (d. h. bis zu 100 mg QD) nach 3 Wochen Behandlung mit dem Studienmedikament; Entscheidungen bezüglich Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern werden vom Prüfarzt und dem Sponsor getroffen; Niedrig dosierte Antikoagulanzien erlauben, um zentrale Venenkatheter offen zu halten .
9. Erhalten eines Biologikums (G-CSF, GM-CSF oder Erythropoietin) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Nach Einschätzung des Prüfarztes Patienten, die sich nach der Operation nicht vollständig erholt haben. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des ersten Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff und innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einem kleineren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
11. Andere maligne Erkrankungen wurden innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments diagnostiziert; ausgenommen effektiv behandeltes Basalzellkarzinom der Haut, kutanes Plattenepithelkarzinom und/oder effektiv resezierten orthotopen Gebärmutterhalskrebs und/oder Brustkrebs.
12. Weibliche Patienten während der Schwangerschaft oder Stillzeit.
13. Frühere Allergien oder Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit Osimertinib.
14. Eine Diagnose von febriler Neutropenie innerhalb einer Woche vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments.
15. Vorbehandlung mit Bcl-2/Bcl-xL-Inhibitoren.
16. Jede andere Bedingung oder dieser Umstand würde den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.