Исследование APG-1252 Plus Osimertinib (AZD9291) у пациентов с резистентным к EGFR TKI NSCLC

Критерии включения:

Применимо только к фазе исследования дозы:

Разрешить любое количество предыдущих обработок, одна из линий должна быть обработкой EGFR TKI.

Применимо только к фазе увеличения дозы:

Когорта 1: После химиотерапии, содержащей платину, и лечения ИТК третьего поколения EGFR с прогрессированием заболевания.

Когорта 2: Исследователь определил пациентов с НМРЛ, которые подходят для лечения ИТК EGFR третьего поколения, но которые не получали лечение ИТК EGFR третьего поколения.

Когорта 3: пациенты с НМРЛ, не получавшие осимертиниб и имеющие вставку Exon20 EGFR или другие редкие мутации EGFR (за исключением Exon21 L858R, Exon20 T790M, делеции Exon19).

Применимо к любой фазе:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный неизлечимый распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
2. По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение (RECIST 1.1).
3. Подтвержденная положительная мутация EGFR перед началом использования предшествующих ИТК EGFR.
4. Готовы сделать биопсию или предоставить полученный образец опухоли, биопсия которого проводится после самого последнего лечения.
5. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
7. Предполагаемая ОС ≥3 месяцев.
8. Адекватные гематологические и костномозговые функции.
9. Адекватная функция почек и печени.
10. Метастазы в головной мозг с клинически контролируемой неврологической симптоматикой.
11. Вылечился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 2, за исключением пациентов с тошнотой/рвотой 2 степени и/или диареей 2 степени, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию, которые не будут допущены к участию в исследовании.
12. Готовность использовать метод контрацепции методом, который исследователь считает эффективным, как у мужчин, так и у женщин с детородным потенциалом (у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными) и их партнеров на протяжении всего периода период лечения и в течение как минимум трех месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
13. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия (форма согласия должна быть подписана пациентом до проведения любых процедур, связанных с исследованием).
14. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего обследования.

Критерий исключения:

1. Получали химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, иммунотерапию, гормональную терапию, таргетную терапию, биологическую терапию (разрешены гормоны при гипотиреозе или заместительная терапия эстрогенами (ЗТТ), аналоги антиэстрогенов, агонисты, необходимые для подавления уровня тестостерона в сыворотке); или любую экспериментальную терапию; или имели эмболизацию опухоли или синдром лизиса опухоли (TLS) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Получали таргетную терапию ИТК (за исключением ИТК EGFR третьего поколения) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
3. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего стероидной терапии, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
4. Любой из следующих сердечных критериев: период скрининга, период покоя QTC > 470 мс (значение клинического отчета электрокардиограммы; если один раз > 470 мс, возьмите среднее из 3 осмотров); ритм электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, любое клинически значимое нарушение проводимости или морфологии (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца 3 степени, блокада сердца 2 степени); семейный анамнез врожденного синдрома удлинения интервала QT или синдрома удлиненного интервала QT.
5. Доказательства любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания; различные хронические активные инфекции, такие как гепатит В (HBV-ДНК ≥ 104 копий/мл или 2000 МЕ/мл), гепатит С и ВИЧ; неконтролируемая гипертония (требуется 2 или более препаратов для контроля артериального давления); нестабильная стенокардия; стенокардия в течение 3 месяцев до исследования; застойная сердечная недостаточность (II класс по NYHA или выше); инфаркт миокарда (NSTEMI или STEMI) в анамнезе за 6 месяцев до включения в исследование; тяжелая аритмия, требующая медицинской помощи; тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта или нарушения обмена веществ.
6. Пациенты, которые не могут прекратить прием препаратов или фитопрепаратов, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, в течение 1 недели до первого приема исследуемого препарата и во время лечения. Тем не менее, пациенты, прекратившие использование этих соединений по крайней мере за 1 неделю до начала лечения, имеют право на участие.
7. Геморрагическая конституция/заболевание, такое как тромбоцитопеническое кровотечение, не вызванное химиотерапией, в анамнезе или неэффективное переливание тромбоцитов в анамнезе в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата; Сильное желудочно-кишечное кровотечение возникало в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата; Активная иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), активная аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и др.
8. Используйте терапевтическую дозу антикоагулянта или антиагреганта перед первым применением APG-1252 или в течение 7 дней после установки центрального катетера (если количество тромбоцитов стабильно (≥50×109/л), субъекты, ранее получавшие аспирин для профилактики тромбоза, могут повторное использование низких доз аспирина (т. е. до 100 мг QD) после 3 недель лечения исследуемым препаратом; решения относительно антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии будут приниматься исследователем и спонсором; разрешить низкие дозы антикоагулянтов для поддержания центральных венозных катетеров открытыми .
9. Получали биологический препарат (G-CSF, GM-CSF или эритропоэтин) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. По заключению следователя, пациенты, не полностью восстановившиеся после операции. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до первого исследуемого препарата и перенесшие небольшую операцию в течение 7 дней до начала исследования.
11. Другие злокачественные новообразования были диагностированы в течение 5 лет до первого применения исследуемого препарата; за исключением эффективно леченного базальноклеточного рака кожи, кожного плоскоклеточного рака и/или эффективно резецированного ортотопического рака шейки матки и/или рака молочной железы.
12. Пациентки женского пола в период беременности или лактации.
13. Предшествующая аллергия или непереносимость лечения осимертинибом.
14. Диагноз фебрильной нейтропении в течение одной недели до первого применения исследуемого препарата.
15. Предварительное лечение ингибиторами Bcl-2/Bcl-xL.
16. Любое другое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для участия в исследовании.