APG-1252 联合奥希替尼 (AZD9291) 治疗 EGFR TKI 耐药 NSCLC 患者的研究

纳入标准：

仅适用于剂量探索阶段：

允许任何数量的先前治疗，其中一条线必须是 EGFR TKI 治疗。

仅适用于剂量扩展阶段：

队列 1：含铂化疗和第三代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展。

队列2：研究者判断适合第三代EGFR TKI治疗但尚未接受第三代EGFR TKI治疗的NSCLC患者。

队列 3：未接受奥希替尼治疗且携带 EGFR Exon20 Insertion 或其他罕见 EGFR 突变（Exon21 L858R、Exon20 T790M、Exon19 缺失除外）的 NSCLC 患者。

适用于任何阶段：

1. 经组织学或细胞学证实无法治愈的晚期或转移性非小细胞肺癌。
2. 至少 1 个可测量的病变 (RECIST 1.1)。
3. 在开始使用之前的 EGFR TKI 之前确认 EGFR 突变阳性。
4. 愿意进行活检或提供在最近一次治疗后进行活检的肿瘤样本。
5. 年龄≥18 岁的男性或女性患者。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
7. 预计 OS ≥ 3 个月。
8. 足够的血液学和骨髓功能。
9. 足够的肾和肝功能。
10. 具有临床控制的神经系统症状的脑转移。
11. 已从与既往抗癌治疗相关的所有毒性中恢复至 ≤ 2 级，但尽管进行了最佳支持治疗但仍出现 2 级恶心/呕吐和/或 2 级腹泻的患者除外，他们将不允许参加该研究。
12. 愿意通过研究者认为具有生育潜力的男性和女性患者（绝经后妇女必须闭经至少 12 个月才能被视为无生育潜力）及其伴侣在整个治疗期间使用避孕方法治疗期和最后一剂研究药物后至少三个月。
13. 能够理解并愿意签署书面知情同意书（同意书必须在任何特定研究程序之前由患者签署）。
14. 愿意并有能力遵守学习程序和后续检查。

排除标准：

1. 接受过化学疗法、放射疗法、手术、免疫疗法、激素疗法、靶向疗法、生物疗法（甲状腺功能减退症的激素或雌激素替代疗法 (ERT)、抗雌激素类似物、抑制血清睾酮水平所需的激动剂是允许的）；或任何研究性治疗； ，或在研究药物首次给药前 28 天内发生过肿瘤栓塞或肿瘤溶解综合征 (TLS)。
2. 在研究药物首次给药前 14 天内接受过 TKIs 靶向治疗（第三代 EGFR TKIs 除外）。
3. 间质性肺病史、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
4. 符合以下任一心脏标准：筛查期静息期QTC>470毫秒（临床心电图报告值；若单次>470毫秒，取3次检查的平均值）；静息心电图 (ECG) 节律、任何临床上重要的传导或形态异常（例如，完全性左束支传导阻滞、3 级心脏传导阻滞、2 级心脏传导阻滞）；先天性长 QT 延长综合征或长 QT 综合征的家族史。
5. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据；乙型肝炎（HBV-DNA≥104拷贝数/ml或2000 IU/ml）、丙型肝炎和HIV等各种慢性活动性感染；无法控制的高血压患者（需要2种或以上的药物来控制血压）；不稳定型心绞痛;研究前 3 个月内心绞痛；充血性心力衰竭（NYHA II 级或更高级别）；入组前 6 个月内有心肌梗死（NSTEMI 或 STEMI）病史；需要就医的严重心律失常；严重的肝、肾、胃肠道或代谢疾病。
6. 在第一次研究药物给药前 1 周内和治疗期间无法停止服用 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂的药物或草药的患者。 然而，在接受该方案前至少 1 周停止使用这些化合物的患者符合条件。
7. 出血性体质/疾病，如非化疗引起的血小板减少性出血病史或研究药物首次给药前 1 年内血小板输注无效病史；研究药物首次给药前 3 个月内发生严重消化道出血；活动性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、活动性自身免疫性溶血性贫血（AIHA）等。
8. 首次使用APG-1252前或放置中心导管后7天内使用治疗剂量的抗凝剂或抗血小板剂（如果血小板计数稳定（≧50×109/L），既往接受过阿司匹林预防血栓治疗的受试者可在研究药物治疗 3 周后重复使用低剂量阿司匹林（即每天 100 毫克）；抗凝剂和抗血小板治疗的决定将由研究者和申办方决定；允许低剂量抗凝剂药物维持中心静脉导管畅通.
9. 在研究药物首次给药前 28 天内接受过生物制剂（G-CSF、GM-CSF 或促红细胞生成素）。
10. 根据研究者判断，手术后未完全康复的患者。 在首次研究药物前 28 天内接受过大手术且在研究开始前 7 天内接受过小手术的患者。
11. 首次使用研究药物前 5 年内诊断出其他恶性肿瘤；除了有效治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或有效切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌。
12. 妊娠期或哺乳期女性患者。
13. 以前对奥希替尼治疗过敏或不耐受。
14. 首次使用研究药物前一周内诊断为发热性中性粒细胞减少症。
15. 先前使用 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂治疗。
16. 研究者认为，任何其他条件或情况都会使患者不适合参与研究。