Un estudio de APG-1252 más osimertinib (AZD9291) en pacientes con NSCLC resistente a TKI de EGFR

Criterios de inclusión:

Solo aplicable a la fase de exploración de dosis:

Permitir cualquier número de tratamientos previos, una de las líneas debe ser tratamiento TKI EGFR.

Solo aplicable a la fase de expansión de dosis:

Cohorte 1: después de quimioterapia con platino y tratamiento con TKI de EGFR de tercera generación con progresión de la enfermedad.

Cohorte 2: El investigador consideró que los pacientes con NSCLC que son aptos para el tratamiento con TKI de EGFR de tercera generación pero que no han sido tratados con el tratamiento con TKI de EGFR de tercera generación.

Cohorte 3: pacientes con NSCLC que no han sido tratados con osimertinib y tienen inserción de EGFR Exon20 u otras mutaciones raras de EGFR (excepto Exon21 L858R, Exon20 T790M, eliminación de Exon19).

Aplicable a cualquier fase:

1. Cáncer de pulmón no microcítico avanzado incurable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
2. Al menos 1 lesión medible (RECIST 1.1).
3. Mutación de EGFR confirmada positiva antes de comenzar a usar TKI(s) de EGFR previos.
4. Dispuesto a realizar una biopsia o suministrar una muestra tumoral obtenida cuya biopsia se realizó después del tratamiento más reciente.
5. Pacientes masculinos o femeninos de edad ≥18 años.
6. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
7. SG estimada ≥3 meses.
8. Funciones hematológicas y de la médula ósea adecuadas.
9. Función renal y hepática adecuada.
10. Metástasis cerebrales con síntomas neurológicos clínicamente controlados.
11. Se había recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores a un grado ≤ 2, excepto en pacientes con náuseas/vómitos de grado 2 y/o diarrea de grado 2 a pesar de la terapia de apoyo óptima que no podrán participar en el estudio.
12. Voluntad de usar un método anticonceptivo que el investigador considere efectivo tanto en pacientes masculinos como femeninos en edad fértil (las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) y sus parejas durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (el formulario de consentimiento debe ser firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento específico del estudio).
14. Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Recibió quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica (se permiten hormonas para el hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógeno (ERT), análogos antiestrógenos, agonistas necesarios para suprimir los niveles séricos de testosterona); o cualquier terapia en investigación; , o ha tenido embolización tumoral o síndrome de lisis tumoral (TLS) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Recibió terapia dirigida con TKI (excepto TKI de EGFR de tercera generación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera terapia con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
4. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: periodo de cribado periodo de reposo QTC > 470 milisegundos (valor del informe del electrocardiógrafo clínico; si una sola vez > 470 milisegundos, tomar la media de 3 inspecciones); ritmo del electrocardiograma en reposo (ECG), cualquier anormalidad clínicamente importante de conducción o morfología (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de grado 3, bloqueo cardíaco de grado 2); antecedentes familiares de síndrome de prolongación del intervalo QT largo congénito o síndrome del intervalo QT largo.
5. Evidencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada; diversas infecciones crónicas activas como hepatitis B (ADN-VHB ≥ 104 número de copias/ml o 2000 UI/ml), hepatitis C y VIH; Hipertensos incontrolables (requiere 2 o más medicamentos para controlar la presión arterial); angina inestable; angina de pecho en los 3 meses anteriores al estudio; insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase II o superior); antecedentes de infarto de miocardio (NSTEMI o STEMI) en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio; arritmia severa que requiere atención médica; enfermedades hepáticas, renales, gastrointestinales o metabólicas graves.
6. Pacientes que no pueden dejar de tomar medicamentos o medicamentos a base de hierbas que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A dentro de 1 semana antes de la primera administración del fármaco del estudio y durante el tratamiento. Sin embargo, los pacientes que interrumpen el uso de estos compuestos al menos 1 semana antes de recibir este régimen son elegibles.
7. Constitución/enfermedad hemorrágica, como antecedentes de hemorragia trombocitopénica no inducida por quimioterapia o antecedentes de transfusión de plaquetas ineficaz en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio; Se produjo hemorragia gastrointestinal grave en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Púrpura trombocitopénica inmune activa (ITP), anemia hemolítica autoinmune activa (AIHA), etc.
8. Use una dosis terapéutica de agente anticoagulante o antiplaquetario antes del primer uso de APG-1252 o dentro de los 7 días posteriores a la colocación del catéter central (si el recuento de plaquetas es estable (≧50 × 109/L), los sujetos que recibieron previamente aspirina para prevenir la terapia de trombosis pueden reutilizar la aspirina en dosis bajas (es decir, hasta 100 mg una vez al día) después de 3 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio; las decisiones con respecto a los anticoagulantes y la terapia antiplaquetaria serán determinadas por el investigador y el patrocinador; permitir que los fármacos anticoagulantes en dosis bajas mantengan abiertos los catéteres venosos centrales .
9. Recibió un producto biológico (G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Según el juicio del investigador, los pacientes que no se recuperaron completamente después de la cirugía. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al primer fármaco del estudio y que se sometieron a una cirugía menor dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.
11. Se han diagnosticado otros tumores malignos en los 5 años anteriores al primer uso del fármaco del estudio; excepto el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma cutáneo de células escamosas y/o el cáncer de cuello uterino ortotópico y/o el cáncer de mama resecado de manera efectiva.
12. Pacientes de sexo femenino durante el embarazo o la lactancia.
13. Alergias previas o intolerancia al tratamiento con osimertinib.
14. Un diagnóstico de neutropenia febril dentro de la semana anterior al primer uso del fármaco del estudio.
15. Tratamiento previo con inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL.
16. Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.