Uno studio su APG-1252 Plus Osimertinib (AZD9291) in pazienti con NSCLC resistente a TKI EGFR

Criterio di inclusione:

Applicabile solo alla fase di esplorazione della dose:

Consentire qualsiasi numero di trattamenti precedenti, una delle righe deve essere il trattamento con EGFR TKI.

Applicabile solo alla fase di espansione della dose:

Coorte 1: dopo chemioterapia contenente platino e trattamento con EGFR TKI di terza generazione con progressione della malattia.

Coorte 2: lo sperimentatore ha giudicato i pazienti con NSCLC idonei al trattamento con EGFR TKI di terza generazione ma che non sono stati trattati con il trattamento con EGFR TKI di terza generazione.

Coorte 3: pazienti con NSCLC che non sono stati trattati con osimertinib e sono portatori di EGFR Exon20 Insertion o altre mutazioni rare di EGFR (eccetto Exon21 L858R, Exon20 T790M, Exon19 deletion).

Applicabile a qualsiasi fase:

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico incurabile confermato istologicamente o citologicamente.
2. Almeno 1 lesione misurabile (RECIST 1.1).
3. Mutazione EGFR confermata positiva prima dell'inizio dell'uso precedente TKI EGFR.
4. Disposto a biopsia o a fornire campione di tumore raggiunto quale biopsia dopo il trattamento più recente.
5. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. OS stimato ≥3 mesi.
8. Adeguate funzioni ematologiche e midollari.
9. Adeguata funzionalità renale ed epatica.
10. Metastasi cerebrali con sintomi neurologici clinicamente controllati.
11. Si era ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado ≤ 2, ad eccezione dei pazienti con nausea/vomito di grado 2 e/o diarrea di grado 2 nonostante una terapia di supporto ottimale che non potranno partecipare allo studio.
12. Disponibilità a utilizzare la contraccezione con un metodo ritenuto efficace dallo sperimentatore sia da parte di pazienti di sesso maschile che femminile in età fertile (le donne in postmenopausa devono essere in amenorrea da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili) e dai loro partner per tutto il periodo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto (il modulo di consenso deve essere firmato dal paziente prima di qualsiasi procedura specifica dello studio).
14. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e l'esame di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia ricevuta, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica (sono consentiti ormoni per ipotiroidismo o terapia sostitutiva con estrogeni (ERT), analoghi anti-estrogeni, agonisti necessari per sopprimere i livelli sierici di testosterone); o qualsiasi terapia sperimentale; , o ha avuto embolizzazione tumorale o sindrome da lisi tumorale (TLS) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. - Ricevuta terapia mirata con TKI (eccetto TKI EGFR di terza generazione) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Una storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede terapia steroidea o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
4. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: periodo di screening periodo di riposo QTC > 470 millisecondi (valore referto dell'elettrocardiografo clinico; se una singola volta > 470 millisecondi, prendere la media di 3 ispezioni); ritmo dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG), qualsiasi anomalia clinicamente importante della conduzione o della morfologia (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di grado 3, blocco cardiaco di grado 2); storia familiare di sindrome da prolungamento congenito del QT lungo o sindrome del QT lungo.
5. Evidenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata; varie infezioni attive croniche come l'epatite B (HBV-DNA ≥ 104 numero di copie/ml o 2000 UI/ml), l'epatite C e l'HIV; pazienti ipertesi incontrollabili (richiedono 2 o più farmaci per controllare la pressione sanguigna); angina instabile; angina pectoris entro 3 mesi prima dello studio; insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II o superiore); anamnesi di infarto del miocardio (NSTEMI o STEMI) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio; grave aritmia che richiede cure mediche; gravi malattie epatiche, renali, gastrointestinali o metaboliche.
6. Pazienti che non sono in grado di interrompere l'assunzione di farmaci o fitoterapici che sono forti inibitori o induttori del CYP3A entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante il trattamento. Tuttavia, i pazienti che interrompono l'uso di questi composti almeno 1 settimana prima di ricevere questo regime sono idonei.
7. Costituzione/malattia emorragica, come una storia di emorragia trombocitopenica non indotta da chemioterapia o una storia di trasfusione piastrinica inefficace entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio; Grave sanguinamento gastrointestinale si è verificato entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; Porpora trombocitopenica immunitaria attiva (ITP), anemia emolitica autoimmune attiva (AIHA), ecc.
8. Utilizzare una dose terapeutica di anticoagulante o agente antipiastrinico prima del primo utilizzo di APG-1252 o entro 7 giorni dal posizionamento del catetere centrale (se la conta piastrinica è stabile (≧50×109/L), i soggetti che hanno precedentemente ricevuto aspirina per prevenire la terapia della trombosi possono riutilizzare l'aspirina a basso dosaggio (cioè fino a 100 mg QD) dopo 3 settimane di trattamento con il farmaco oggetto dello studio; Le decisioni relative agli anticoagulanti e alla terapia antipiastrinica saranno determinate dallo sperimentatore e dallo sponsor; Consentire ai farmaci anticoagulanti a basso dosaggio di mantenere aperti i cateteri venosi centrali .
9. - Ricevuto un biologico (G-CSF, GM-CSF o eritropoietina) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Secondo il giudizio dell'investigatore, i pazienti che non si sono ripresi completamente dopo l'intervento chirurgico. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del primo farmaco in studio e sottoposti a intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
11. Altri tumori maligni sono stati diagnosticati entro 5 anni prima del primo utilizzo del farmaco in studio; ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo trattato in modo efficace, del carcinoma cutaneo a cellule squamose e/o del carcinoma cervicale ortotopico resecato in modo efficace e/o del carcinoma mammario.
12. Pazienti di sesso femminile durante la gravidanza o l'allattamento.
13. Precedenti allergie o intolleranze al trattamento con osimertinib.
14. Una diagnosi di neutropenia febbrile entro una settimana prima del primo utilizzo del farmaco in studio.
15. Precedente trattamento con inibitori Bcl-2/Bcl-xL.
16. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio.