Um estudo de APG-1252 mais osimertinibe (AZD9291) em pacientes com NSCLC resistente a EGFR TKI

Critério de inclusão:

Aplicável apenas à fase de exploração da dose:

Permitir qualquer número de tratamentos anteriores, uma das linhas deve ser o tratamento EGFR TKI.

Aplicável apenas à fase de expansão da dose:

Coorte 1: Após quimioterapia contendo platina e tratamento com EGFR TKI de terceira geração com progressão da doença.

Coorte 2: O investigador avaliou os pacientes com NSCLC que são adequados para o tratamento de EGFR TKI de terceira geração, mas que não foram tratados com o tratamento de EGFR TKI de terceira geração.

Coorte 3: pacientes com NSCLC que não foram tratados com osimertinibe e são portadores de inserção de EGFR Exon20 ou outras mutações raras de EGFR (exceto Exon21 L858R, Exon20 T790M, deleção de Exon19).

Aplicável a qualquer fase:

1. Câncer de pulmão de não pequenas células avançado ou metastático incurável confirmado histologicamente ou citologicamente.
2. Pelo menos 1 lesão mensurável (RECIST 1.1).
3. Mutação EGFR positiva confirmada antes de iniciar o uso de TKI(s) EGFR anterior(es).
4. Disposto a fazer uma biópsia ou fornecer uma amostra obtida do tumor, cuja biópsia foi feita após o tratamento mais recente.
5. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. OS estimado ≥3 meses.
8. Funções hematológicas e da medula óssea adequadas.
9. Função renal e hepática adequadas.
10. Metástases cerebrais com sintomas neurológicos controlados clinicamente.
11. Recuperou-se de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para grau ≤ 2, exceto para pacientes com náuseas/vômitos de grau 2 e/ou diarreia de grau 2, apesar da terapia de suporte ideal, que não terão permissão para participar do estudo.
12. Vontade de usar contracepção por um método considerado eficaz pelo investigador por pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar (mulheres na pós-menopausa devem ter amenorreia por pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar) e seus parceiros durante o período período de tratamento e por pelo menos três meses após a última dose do medicamento em estudo.
13. Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito (o formulário de consentimento deve ser assinado pelo paciente antes de qualquer procedimento específico do estudo).
14. Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Recebeu quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, terapia biológica (hormônios para hipotireoidismo ou terapia de reposição de estrogênio (TRE), análogos de antiestrogênio, agonistas necessários para suprimir os níveis séricos de testosterona são permitidos); ou qualquer terapia experimental; , ou teve embolização tumoral ou síndrome de lise tumoral (TLS) dentro de 28 dias antes da primeira dose da droga do estudo.
2. Recebeu terapia direcionada de TKIs (exceto TKIs EGFR de terceira geração) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Uma história de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer terapia com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
4. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: período de triagem período de repouso QTC > 470 milissegundos (valor do relatório eletrocardiográfico clínico; se uma única vez > 470 milissegundos, faça a média de 3 inspeções); ritmo do eletrocardiograma (ECG) em repouso, qualquer anormalidade clinicamente importante de condução ou morfologia (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de grau 3, bloqueio cardíaco de grau 2); história familiar de síndrome de prolongamento do QT longo congênito ou síndrome do QT longo.
5. Evidência de qualquer doença sistêmica grave ou descontrolada; várias infecções crônicas ativas, como hepatite B (HBV-DNA ≥ 104 número de cópias/ml ou 2.000 UI/ml), hepatite C e HIV; Hipertensos incontroláveis ​​(requer 2 ou mais medicamentos para controlar a pressão arterial); angina instável; angina pectoris dentro de 3 meses antes do estudo; insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe II ou superior); história de infarto do miocárdio (NSTEMI ou STEMI) em 6 meses antes da inclusão no estudo; arritmia grave que requer atenção médica; doenças hepáticas, renais, gastrointestinais ou metabólicas graves.
6. Pacientes que não conseguem parar de tomar medicamentos ou fitoterápicos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A dentro de 1 semana antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o tratamento. No entanto, os pacientes que descontinuam o uso desses compostos pelo menos 1 semana antes de receber esse regime são elegíveis.
7. Constituição/doença hemorrágica, como história de hemorragia trombocitopênica não induzida por quimioterapia ou história de transfusão de plaquetas ineficaz no período de 1 ano antes da primeira dose do medicamento em estudo; Sangramento gastrointestinal grave ocorreu dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo; Púrpura trombocitopênica imune ativa (PTI), anemia hemolítica autoimune ativa (AIHA), etc.
8. Use uma dose terapêutica de agente anticoagulante ou antiplaquetário antes do primeiro uso de APG-1252 ou dentro de 7 dias após a colocação do cateter central (se a contagem de plaquetas estiver estável (≧50 × 109/L). reutilizar aspirina em baixa dose (ou seja, até 100 mg QD) após 3 semanas de tratamento medicamentoso do estudo; Decisões sobre anticoagulantes e terapia antiplaquetária serão determinadas pelo investigador e pelo patrocinador; Permitir drogas anticoagulantes de baixa dose para manter os cateteres venosos centrais abertos .
9. Recebeu um biológico (G-CSF, GM-CSF ou eritropoetina) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. De acordo com o julgamento do investigador, pacientes que não se recuperaram totalmente após a cirurgia. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes do primeiro medicamento do estudo e que foram submetidos a cirurgia de pequeno porte 7 dias antes do início do estudo.
11. Outras malignidades foram diagnosticadas dentro de 5 anos antes do primeiro uso do medicamento do estudo; exceto carcinoma basocelular da pele efetivamente tratado, carcinoma cutâneo de células escamosas e/ou câncer cervical ortotópico efetivamente ressecado e/ou câncer de mama.
12. Pacientes do sexo feminino durante a gravidez ou lactação.
13. Alergias prévias ou intolerância ao tratamento com osimertinibe.
14. Um diagnóstico de neutropenia febril dentro de uma semana antes do primeiro uso do medicamento do estudo.
15. Tratamento prévio com inibidores Bcl-2/Bcl-xL.
16. Qualquer outra condição ou circunstância disso, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para a participação no estudo.