En fase 1, enkelt stigende dosis, randomiseret, dobbeltblind, placebo og positiv kontrolleret undersøgelse for at evaluere den kardiovaskulære effekt af tetrodotoksin hos raske voksne forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Sund, voksen, mand eller kvinde 18 55 år, inklusive, ved screening.
2. Kontinuerlig ikke-ryger, som ikke har brugt nikotinholdige produkter i mindst 3 måneder før den første dosis og gennem hele undersøgelsen.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 32,0 kg/m2 ved screening.
4. Medicinsk rask uden klinisk signifikant sygehistorie, fysisk undersøgelse, neurologiske undersøgelser, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG'er, som vurderet af PI eller udpeget.

5. For en kvinde i den fødedygtige alder: enten være seksuelt inaktiv (afholdende) i 14 dage før den første dosis og gennem hele undersøgelsen, eller brug en af ​​følgende acceptable præventionsmetoder:

   • ikke-hormonfrigivende intrauterin enhed i mindst 3 måneder før den første dosis og under hele undersøgelsen.
   • kirurgisk sterilisering af partneren (vasektomi i minimum 4 måneder før den første dosis).
   • fysisk barrieremetode (f.eks. kondom, mellemgulv) med spermicid i mindst 14 dage før den første dosis og gennem hele undersøgelsen.

   En kvindelig forsøgsperson, der hævder at være seksuelt inaktiv, men bliver seksuelt aktiv i løbet af undersøgelsen, skal acceptere at bruge en fysisk barrieremetode (f.eks. kondom, mellemgulv) med sæddræbende middel fra tidspunktet for starten af ​​seksuel aktivitet og gennem hele undersøgelsen .

   Derudover vil kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder blive rådet til at forblive seksuelt inaktive eller at beholde den samme præventionsmetode i mindst 28 dage efter den sidste dosis.

6. For en kvinde i ikke-fertil alder: skal have gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før den første dosis:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral oophorektomi; eller være postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før den første dosis og follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveauer i overensstemmelse med postmenopausal status.
7. En ikke-vasektomiseret mandlig forsøgsperson skal acceptere at bruge kondom med sæddræbende middel eller afholde sig fra samleje under undersøgelsen indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Der kræves ingen begrænsninger for en vasektomiseret mand, forudsat at hans vasektomi er blevet udført 4 måneder eller mere før første dosis af undersøgelseslægemidlet. En mand, der er blevet vasektomieret mindre end 4 måneder før undersøgelsens første dosis, skal følge de samme begrænsninger som en ikke-vasektomiseret mand).
8. Hvis en mand, skal acceptere ikke at donere sæd fra den første dosis indtil 90 dage efter sidste dosis.

9. Ingen klinisk signifikant historie eller tilstedeværelse af EKG-fund vurderet af PI ved screening og check-in af periode 1, inklusive hvert kriterium som anført nedenfor:

   • Normal sinusrytme (puls mellem 50 bpm og 100 bpm inklusive);
   • QTcF-interval ≤ 450 msek;
   • QRS-interval ≤ 110 msek; hvis > 110 msek, vil resultatet blive bekræftet af en manuel overlæsning;
   • PR-interval ≤ 220 msek.
10. Normal nyrefunktion (kreatininclearance fra 80 til 180 ml/minut pr. Cockcroft-Gault-ligning; 24-timers urinkreatininopsamling kan bruges til grænsetilfælde).
11. PEF på ≥ 80 % pr. håndholdt måler og iltmætning på ≥ 95 % ved pulsoximetri.
12. Forstår undersøgelsesprocedurerne i den informerede samtykkeformular (ICF), og er villig og i stand til at overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for screeningsbesøget eller forventes under udførelsen af ​​undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter PI'ers eller den udpegede persons mening.
3. Historie om enhver sygdom, der efter PI'ers eller den udpegede persons mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen ved deres deltagelse i undersøgelsen.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år forud for den første dosis.

5. Historie eller tilstedeværelse af:

   • risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. hjertesvigt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom);
   • sick sinus syndrome, anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering, myokardieinfarkt, pulmonal kongestion, symptomatisk eller signifikant hjertearytmi, forlænget QTcF-interval eller ledningsabnormiteter.
6. Alle akutte eller kroniske smertetilstande, der kræver løbende behandling eller begrænser daglige aktiviteter.
7. Anamnese med besvimelse efter blodprøvetagning eller nålestik.
8. Fund under den neurologiske screeningsundersøgelse, der kunne forstyrre eller udelukke neurologiske vurderinger under undersøgelsen, efter PI'ens eller den udpegedes mening.
9. Anamnese eller tilstedeværelse af neurologisk eller neuromuskulær sygdom.
10. Allergi over for plaster, selvklæbende bandage eller medicinsk tape.
11. Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på undersøgelseslægemidlet/-stofferne, beslægtede forbindelser eller fisk.
12. Anamnese med anafylaksi til en medicin, diæt eller miljøeksponeringer (inklusive bistik).
13. Kvindelige forsøgspersoner med positiv graviditetstest eller ammende.
14. Positive urinmedicin, cotinin eller alkoholresultater ved screening eller check-in i periode 1.
15. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV).
16. Siddende blodtryk er mindre end 90/40 mmHg eller større end 140/90 mmHg ved screening.
17. Siddende hjertefrekvens er lavere end 50 bpm eller højere end 99 bpm ved screening.
18. Ude af stand til at afholde sig fra eller forudse brugen af ​​noget lægemiddel, inklusive receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin, naturlægemidler eller vitamintilskud begyndende 14 dage før den første dosis og gennem hele undersøgelsen.
19. Har været på en diæt, der er uforenelig med diæten i undersøgelsen, efter PI'ers eller den udpegede persons mening inden for de 30 dage før den første dosis og gennem hele undersøgelsen.
20. Donation af blod eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før den første dosis.
21. Plasmadonation inden for 7 dage før den første dosis.
22. Deltagelse i et andet klinisk studie inden for 30 dage før den første dosis. 30 dages vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste blodopsamling eller dosering, alt efter hvad der er senere, i den tidligere undersøgelse til dag 1 i periode 1 af den aktuelle undersøgelse.