Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en positief gecontroleerde fase 1-studie met enkele oplopende dosis om het cardiovasculaire effect van tetrodotoxine bij gezonde volwassen proefpersonen te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Gezond, volwassen, man of vrouw 18 t/m 55 jaar bij screening.
2. Continue niet-roker die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens het onderzoek geen nicotinebevattende producten heeft gebruikt.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 en ≤ 32,0 kg/m2 bij screening.
4. Medisch gezond zonder klinisch significante medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, neurologische onderzoeken, laboratoriumprofielen, vitale functies of ECG's, zoals beoordeeld door de PI of aangewezen persoon.

5. Voor een vrouw die zwanger kan worden: ofwel seksueel inactief (abstinent) zijn gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende het hele onderzoek, ofwel een van de volgende aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken:

   • niet-hormoonafgevend spiraaltje gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens het onderzoek.
   • chirurgische sterilisatie van de partner (vasectomie gedurende minimaal 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosis).
   • fysieke barrièremethode (bijv. condoom, pessarium) met zaaddodend middel gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende het hele onderzoek.

   Een vrouwelijke proefpersoon die beweert seksueel inactief te zijn, maar in de loop van het onderzoek seksueel actief wordt, moet ermee instemmen om vanaf het begin van de seksuele activiteit en gedurende het hele onderzoek een fysieke barrièremethode (bijv. condoom, pessarium) met zaaddodend middel te gebruiken .

   Bovendien zullen vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, worden geadviseerd om gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis seksueel inactief te blijven of dezelfde anticonceptiemethode te gebruiken.

6. Voor een vrouw die niet zwanger kan worden: moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

   • hysteroscopische sterilisatie;
   • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
   • hysterectomie;
   • bilaterale ovariëctomie; of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) die overeenkomen met de postmenopauzale status.
7. Een mannelijke proefpersoon zonder vasectomie moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend middel of zich onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Er zijn geen beperkingen vereist voor een man die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat zijn vasectomie 4 maanden of langer voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is uitgevoerd. Een man die minder dan 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek een vasectomie heeft ondergaan, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomeerde man).
8. Als man, moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste dosis tot 90 dagen na de laatste dosis.

9. Geen klinisch significante geschiedenis of aanwezigheid van ECG-bevindingen zoals beoordeeld door de PI bij screening en check-in van Periode 1, inclusief elk criterium zoals hieronder vermeld:

   • Normaal sinusritme (hartslag tussen 50 slagen per minuut en 100 slagen per minuut);
   • QTcF-interval ≤ 450 msec;
   • QRS-interval ≤ 110 msec; indien > 110 msec, wordt het resultaat bevestigd door een handmatige overlezing;
   • PR-interval ≤ 220 msec.
10. Normale nierfunctie (creatinineklaring van 80 tot 180 ml/minuut volgens Cockcroft-Gault-vergelijking; 24-uurs urinaire creatinineverzameling kan worden gebruikt voor borderline-gevallen).
11. PEF van ≥ 80% per handmeter en zuurstofverzadiging van ≥ 95% door middel van pulsoximetrie.
12. Begrijpt de onderzoeksprocedures in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en is bereid en in staat om het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon is geestelijk of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de PI of aangewezen persoon.
3. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen door hun deelname aan het onderzoek.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis.

5. Geschiedenis of aanwezigheid van:

   • risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom);
   • zieke sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, myocardinfarct, longcongestie, symptomatische of significante hartritmestoornissen, verlengd QTcF-interval of geleidingsafwijkingen.
6. Alle acute of chronische pijnaandoeningen die voortdurende behandeling vereisen of dagelijkse activiteiten beperken.
7. Geschiedenis van flauwvallen na bloedafname of naaldpunctie.
8. Bevindingen tijdens de screening neurologisch onderzoek die naar het oordeel van de PI of aangewezen persoon neurologische beoordelingen tijdens het onderzoek kunnen verstoren of onmogelijk maken.
9. Geschiedenis of aanwezigheid van neurologische of neuromusculaire ziekte.
10. Allergie voor pleisters, zelfklevend verband of medische tape.
11. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op de onderzoeksgeneesmiddel(en), verwante verbindingen of vis.
12. Geschiedenis van anafylaxie door een medicijn, dieetproduct of blootstelling aan het milieu (inclusief bijensteken).
13. Vrouwelijke proefpersonen met een positieve zwangerschapstest of borstvoeding.
14. Positieve urine drugs-, cotinine- of alcoholresultaten bij screening of check-in van Periode 1.
15. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).
16. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening.
17. Zittende hartslag is lager dan 50 slagen per minuut of hoger dan 99 slagen per minuut bij screening.
18. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van een geneesmiddel, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende het onderzoek.
19. Heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar was met het studiedieet, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, binnen de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende het hele onderzoek.
20. Donatie van bloed of aanzienlijk bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
21. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
22. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Het tijdsbestek van 30 dagen wordt afgeleid van de datum van de laatste bloedafname of -dosering, afhankelijk van wat later is, in het vorige onderzoek tot dag 1 van periode 1 van het huidige onderzoek.