En fase 1, enkelt stigende dose, randomisert, dobbeltblind, placebo og positiv kontrollert studie for å evaluere den kardiovaskulære effekten av tetrodotoksin hos friske voksne personer

Inklusjonskriterier:

1. Frisk, voksen, mann eller kvinne 18 55 år, inklusive, ved screening.
2. Kontinuerlig ikke-røyker som ikke har brukt nikotinholdige produkter i minst 3 måneder før første dose og gjennom hele studien.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 32,0 kg/m2 ved screening.
4. Medisinsk frisk uten klinisk signifikant sykehistorie, fysisk undersøkelse, nevrologiske undersøkelser, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG, som vurderes av PI eller utpekt.

5. For en kvinne i fertil alder: enten være seksuelt inaktiv (avholdende) i 14 dager før den første dosen og gjennom hele studien, eller bruk en av følgende akseptable prevensjonsmetoder:

   • ikke-hormonfrigjørende intrauterin enhet i minst 3 måneder før den første dosen og gjennom hele studien.
   • kirurgisk sterilisering av partneren (vasektomi i minimum 4 måneder før første dose).
   • fysisk barrieremetode (f.eks. kondom, diafragma) med sæddrepende middel i minst 14 dager før første dose og gjennom hele studien.

   En kvinnelig forsøksperson som hevder å være seksuelt inaktiv, men blir seksuelt aktiv i løpet av studien, må godta å bruke en fysisk barrieremetode (f.eks. kondom, diafragma) med sæddrepende middel fra tidspunktet for starten av seksuell aktivitet og gjennom hele studien .

   I tillegg vil kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder rådes til å forbli seksuelt inaktive eller å beholde den samme prevensjonsmetoden i minst 28 dager etter siste dose.

6. For en kvinne i ikke-fertil alder: må ha gjennomgått en av følgende steriliseringsprosedyrer minst 6 måneder før den første dosen:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral oophorektomi; eller være postmenopausal med amenoré i minst 1 år før første dose og follikkelstimulerende hormon (FSH) serumnivåer i samsvar med postmenopausal status.
7. En ikke-vasektomisert, mannlig forsøksperson må godta å bruke kondom med sæddrepende middel eller avstå fra samleie under studien inntil 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. (Ingen restriksjoner kreves for en vasektomisert mann forutsatt at hans vasektomi er utført 4 måneder eller mer før første dose av studiemedikamentet. En hann som har blitt vasektomisert mindre enn 4 måneder før den første studiedosen må følge de samme restriksjonene som en ikke-vasektomisert hann).
8. Hvis mann, må samtykke i å ikke donere sæd fra den første dosen før 90 dager etter siste dosering.

9. Ingen klinisk signifikant historie eller tilstedeværelse av EKG-funn som bedømt av PI ved screening og innsjekking av periode 1, inkludert hvert kriterium som listet nedenfor:

   • Normal sinusrytme (hjertefrekvens mellom 50 bpm og 100 bpm inklusive);
   • QTcF-intervall ≤ 450 msek;
   • QRS-intervall ≤ 110 msek; hvis > 110 msek, vil resultatet bli bekreftet av en manuell overlesing;
   • PR-intervall ≤ 220 msek.
10. Normal nyrefunksjon (kreatininclearance fra 80 til 180 ml/minutt per Cockcroft-Gault-ligning; 24-timers urinkreatininsamling kan brukes i grensetilfeller).
11. PEF på ≥ 80 % per håndholdt måler og oksygenmetning på ≥ 95 % ved pulsoksymetri.
12. Forstår studieprosedyrene i informert samtykkeskjema (ICF), og være villig og i stand til å overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersonen er mentalt eller juridisk ufør eller har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for screeningbesøket eller forventet under gjennomføringen av studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom etter PI eller utpekes oppfatning.
3. Historie om enhver sykdom som, etter PI eller utpekt, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for forsøkspersonen ved deres deltakelse i studien.
4. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk de siste 2 årene før den første dosen.

5. Historie eller tilstedeværelse av:

   • risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. hjertesvikt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom);
   • sick sinus syndrome, andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering, hjerteinfarkt, lungestopp, symptomatisk eller signifikant hjertearytmi, forlenget QTcF-intervall eller ledningsavvik.
6. Eventuelle akutte eller kroniske smertetilstander som krever pågående behandling eller begrenser daglige aktiviteter.
7. Anamnese med besvimelse ved blodprøvetaking eller nålestikk.
8. Funn under den nevrologiske screeningundersøkelsen som kan forstyrre eller utelukke nevrologiske vurderinger under studien, etter PI eller den som er utpekt.
9. Historie eller tilstedeværelse av nevrologisk eller nevromuskulær sykdom.
10. Allergi mot plaster, selvklebende bandasje eller medisinsk tape.
11. Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på studiemedikamentet(e), relaterte forbindelser eller fisk.
12. Historie med anafylaksi til en medisin, diett eller miljøeksponering (inkludert biestikk).
13. Kvinnelige forsøkspersoner med positiv graviditetstest eller ammende.
14. Positive urinmedisiner, kotinin eller alkoholresultater ved screening eller innsjekking i periode 1.
15. Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV).
16. Sittende blodtrykk er mindre enn 90/40 mmHg eller større enn 140/90 mmHg ved screening.
17. Sittende hjertefrekvens er lavere enn 50 bpm eller høyere enn 99 bpm ved screening.
18. Kan ikke avstå fra eller forutse bruken av noe medikament, inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner, urtemedisiner eller vitamintilskudd fra 14 dager før den første dosen og gjennom hele studien.
19. Har vært på en diett som er uforenlig med studiedietten, etter PI eller den som er utpekt, i løpet av de 30 dagene før den første dosen og gjennom hele studien.
20. Donasjon av blod eller betydelig blodtap innen 56 dager før første dose.
21. Plasmadonasjon innen 7 dager før første dose.
22. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før første dose. 30-dagersvinduet vil bli utledet fra datoen for siste blodprøvetaking eller -dosering, avhengig av hva som er senere, i forrige studie til dag 1 i periode 1 av gjeldende studie.