Fáze 1, jediná vzestupná dávka, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem a pozitivně kontrolovaná studie k vyhodnocení kardiovaskulárního účinku tetrodotoxinu u zdravých dospělých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Zdravý, dospělý, muž nebo žena 18 55 let včetně, při screeningu.
2. Kontinuální nekuřák, který neužíval produkty obsahující nikotin alespoň 3 měsíce před první dávkou a v průběhu studie.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,5 a ≤ 32,0 kg/m2 při screeningu.
4. Zdravotně zdravý bez klinicky významné anamnézy, fyzikálního vyšetření, neurologických vyšetření, laboratorních profilů, vitálních funkcí nebo EKG, jak to považuje PI nebo pověřená osoba.

5. Pro ženu ve fertilním věku: buď sexuálně neaktivní (abstinující) po dobu 14 dnů před první dávkou a po celou dobu studie, nebo používat jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce:

   • nitroděložní tělísko neuvolňující hormony po dobu alespoň 3 měsíců před první dávkou a v průběhu studie.
   • chirurgická sterilizace partnera (vazektomie po dobu minimálně 4 měsíců před první dávkou).
   • metoda fyzické bariéry (např. kondom, diafragma) se spermicidem po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou a během studie.

   Žena, která tvrdí, že je sexuálně neaktivní, ale v průběhu studie se stane sexuálně aktivní, musí souhlasit s použitím metody fyzické bariéry (např. kondom, bránice) se spermicidem od začátku sexuální aktivity a po celou dobu studie. .

   Kromě toho bude ženám ve fertilním věku doporučeno, aby zůstaly sexuálně neaktivní nebo aby držely stejnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce.

6. Pro ženy, které nemohou otěhotnět: musí podstoupit jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před první dávkou:

   • hysteroskopická sterilizace;
   • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
   • hysterektomie;
   • bilaterální ooforektomie; nebo být postmenopauzální s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou a sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem.
7. Mužský subjekt bez vasektomie musí souhlasit s použitím kondomu se spermicidem nebo se zdržet pohlavního styku během studie až do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. (Pro muže po vazektomii nejsou vyžadována žádná omezení za předpokladu, že jeho vasektomie byla provedena 4 měsíce nebo déle před první dávkou studovaného léku. Muž, který byl vazektomizován méně než 4 měsíce před první dávkou studie, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vasektomie).
8. Pokud muž, musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma od první dávky do 90 dnů po poslední dávce.

9. Žádná klinicky významná anamnéza nebo přítomnost nálezů na EKG, jak posoudil PI při screeningu a kontrole v období 1, včetně všech níže uvedených kritérií:

   • Normální sinusový rytmus (srdeční frekvence mezi 50 bpm a 100 bpm včetně);
   • interval QTcF ≤ 450 msec;
   • interval QRS ≤ 110 msec; pokud > 110 ms, výsledek bude potvrzen ručním přečtením;
   • PR interval ≤ 220 msec.
10. Normální funkce ledvin (clearance kreatininu od 80 do 180 ml/min na Cockcroft-Gaultovu rovnici; pro hraniční případy lze použít 24hodinový sběr kreatininu v moči).
11. PEF ≥ 80 % na ruční měřič a saturace kyslíkem ≥ 95 % pomocí pulzní oxymetrie.
12. Rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy v době screeningové návštěvy nebo očekávané během provádění studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru PI nebo určené osoby.
3. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru PI nebo určené osoby mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.
4. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let před první dávkou.

5. Historie nebo přítomnost:

   • rizikové faktory pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu);
   • syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, infarkt myokardu, pulmonální kongesce, symptomatická nebo významná srdeční arytmie, prodloužený interval QTcF nebo poruchy vedení.
6. Jakékoli akutní nebo chronické bolestivé stavy vyžadující pokračující léčbu nebo omezující každodenní aktivity.
7. Mdloby v anamnéze po odběru krve nebo vpichu jehlou.
8. Nálezy během screeningového neurologického vyšetření, které by mohly interferovat s neurologickým hodnocením v průběhu studie nebo je vylučovat, podle názoru PI nebo určené osoby.
9. Anamnéza nebo přítomnost neurologického nebo neuromuskulárního onemocnění.
10. Alergie na náplasti, lepicí obvaz nebo lékařskou pásku.
11. Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na studované léky, příbuzné sloučeniny nebo ryby.
12. Anamnéza anafylaxe na léky, dietní položky nebo expozice životního prostředí (včetně včelího bodnutí).
13. Ženy s pozitivním těhotenským testem nebo kojící.
14. Pozitivní výsledky moči, kotininu nebo alkoholu při screeningu nebo kontrole v období 1.
15. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus hepatitidy C (HCV).
16. Krevní tlak vsedě je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 140/90 mmHg.
17. Srdeční frekvence vsedě je při screeningu nižší než 50 tepů za minutu nebo vyšší než 99 tepů za minutu.
18. Neschopnost zdržet se nebo předvídat užívání jakéhokoli léku, včetně léků na předpis i bez předpisu, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků počínaje 14 dní před první dávkou a v průběhu studie.
19. Držel dietu neslučitelnou s dietou ve studii, podle názoru PI nebo určené osoby, během 30 dnů před první dávkou a během studie.
20. Darování krve nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou.
21. Darování plazmy do 7 dnů před první dávkou.
22. Účast na další klinické studii během 30 dnů před první dávkou. 30denní okno bude odvozeno od data posledního odběru krve nebo dávkování, podle toho, co nastane později, v předchozí studii do dne 1 období 1 současné studie.