Une étude de phase 1, à dose unique croissante, randomisée, en double aveugle, avec placebo et contrôle positif pour évaluer l'effet cardiovasculaire de la tétrodotoxine chez des sujets adultes en bonne santé

Critère d'intégration:

1. En bonne santé, adulte, homme ou femme âgé de 18 à 55 ans, inclusivement, au moment du dépistage.
2. Non-fumeur continu qui n'a pas utilisé de produits contenant de la nicotine pendant au moins 3 mois avant la première dose et tout au long de l'étude.
3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,5 et ≤ 32,0 kg/m2 lors de la sélection.
4. Médicalement en bonne santé sans antécédents médicaux significatifs sur le plan clinique, examen physique, examens neurologiques, profils de laboratoire, signes vitaux ou ECG, tel que jugé par le PI ou la personne désignée.

5. Pour une femme en âge de procréer : soit être sexuellement inactive (abstinente) pendant 14 jours avant la première dose et tout au long de l'étude, soit utiliser l'une des méthodes contraceptives acceptables suivantes :

   • dispositif intra-utérin ne libérant pas d'hormones pendant au moins 3 mois avant la première dose et tout au long de l'étude.
   • stérilisation chirurgicale du partenaire (vasectomie pendant 4 mois minimum avant la première dose).
   • méthode de barrière physique (par exemple, préservatif, diaphragme) avec spermicide pendant au moins 14 jours avant la première dose et tout au long de l'étude.

   Un sujet féminin qui prétend être sexuellement inactif, mais devient sexuellement actif au cours de l'étude doit accepter d'utiliser une méthode de barrière physique (par exemple, préservatif, diaphragme) avec spermicide dès le début de l'activité sexuelle et tout au long de l'étude .

   De plus, il sera conseillé aux sujets féminins en âge de procréer de rester sexuellement inactifs ou de conserver la même méthode contraceptive pendant au moins 28 jours après la dernière dose.

6. Pour une femme en âge de procréer : doit avoir subi l'une des procédures de stérilisation suivantes au moins 6 mois avant la première dose :

   • stérilisation hystéroscopique;
   • ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale ;
   • hystérectomie;
   • ovariectomie bilatérale; ou être ménopausée avec aménorrhée depuis au moins 1 an avant la première dose et des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) compatibles avec le statut post-ménopausique.
7. Un sujet masculin non vasectomisé doit accepter d'utiliser un préservatif avec spermicide ou de s'abstenir de rapports sexuels pendant l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. (Aucune restriction n'est requise pour un homme vasectomisé à condition que sa vasectomie ait été effectuée 4 mois ou plus avant la première dose du médicament à l'étude. Un homme qui a été vasectomisé moins de 4 mois avant la première dose de l'étude doit suivre les mêmes restrictions qu'un homme non vasectomisé).
8. S'il s'agit d'un homme, doit accepter de ne pas donner de sperme à partir de la première dose jusqu'à 90 jours après la dernière dose.

9. Aucun antécédent cliniquement significatif ou présence de résultats d'ECG, à en juger par le PI lors du dépistage et de l'enregistrement de la période 1, y compris chaque critère répertorié ci-dessous :

   • Rythme sinusal normal (fréquence cardiaque comprise entre 50 bpm et 100 bpm inclus) ;
   • intervalle QTcF ≤ 450 ms ;
   • intervalle QRS ≤ 110 ms ; si > 110 msec, le résultat sera confirmé par une lecture manuelle ;
   • Intervalle PR ≤ 220 msec.
10. Fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 80 à 180 mL/minute selon l'équation de Cockcroft-Gault ; la collecte de la créatinine urinaire sur 24 heures peut être utilisée pour les cas limites).
11. PEF ≥ 80 % par lecteur portable et saturation en oxygène ≥ 95 % par oxymétrie de pouls.
12. Comprendre les procédures d'étude dans le formulaire de consentement éclairé (ICF), et être disposé et capable de se conformer au protocole.

Critère d'exclusion:

1. - Le sujet est mentalement ou légalement incapable ou a des problèmes émotionnels importants au moment de la visite de dépistage ou attendus pendant le déroulement de l'étude.
2. Antécédents ou présence d'une condition ou d'une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative de l'avis du PI ou de la personne désignée.
3. Antécédents de toute maladie qui, de l'avis du PI ou de la personne désignée, pourrait fausser les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire pour le sujet par sa participation à l'étude.
4. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années précédant la première dose.

5. Antécédents ou présence de :

   • facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long) ;
   • maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, infarctus du myocarde, congestion pulmonaire, arythmie cardiaque symptomatique ou importante, intervalle QTcF prolongé ou anomalies de la conduction.
6. Toute douleur aiguë ou chronique nécessitant un traitement continu ou limitant les activités quotidiennes.
7. Antécédents d'évanouissement lors d'un prélèvement sanguin ou d'une ponction à l'aiguille.
8. Résultats au cours de l'examen neurologique de dépistage qui pourraient interférer avec ou empêcher les évaluations neurologiques au cours de l'étude, de l'avis du PI ou de la personne désignée.
9. Antécédents ou présence de maladie neurologique ou neuromusculaire.
10. Allergie aux pansements, aux pansements adhésifs ou au ruban médical.
11. Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique au(x) médicament(s) à l'étude, aux composés apparentés ou au poisson.
12. Antécédents d'anaphylaxie à un médicament, à un aliment ou à des expositions environnementales (y compris les piqûres d'abeilles).
13. Sujets féminins avec un test de grossesse positif ou allaitant.
14. Résultats positifs pour les drogues urinaires, la cotinine ou l'alcool lors du dépistage ou de l'enregistrement de la période 1.
15. Résultats positifs lors du dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou du virus de l'hépatite C (VHC).
16. La pression artérielle en position assise est inférieure à 90/40 mmHg ou supérieure à 140/90 mmHg au moment du dépistage.
17. La fréquence cardiaque en position assise est inférieure à 50 bpm ou supérieure à 99 bpm lors du dépistage.
18. Incapable de s'abstenir ou d'anticiper l'utilisation de tout médicament, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les remèdes à base de plantes ou les suppléments vitaminiques à partir de 14 jours avant la première dose et tout au long de l'étude.
19. A suivi un régime incompatible avec le régime alimentaire à l'étude, de l'avis du PI ou de la personne désignée, dans les 30 jours précédant la première dose et tout au long de l'étude.
20. Don de sang ou perte de sang importante dans les 56 jours précédant la première dose.
21. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première dose.
22. Participation à une autre étude clinique dans les 30 jours précédant la première dose. La fenêtre de 30 jours sera dérivée de la date du dernier prélèvement sanguin ou du dernier dosage, selon la date la plus tardive, dans l'étude précédente jusqu'au jour 1 de la période 1 de l'étude en cours.