Eine Phase-1-Studie mit aufsteigender Einzeldosis, randomisiert, doppelblind, Placebo und positiv kontrollierte Studie zur Bewertung der kardiovaskulären Wirkung von Tetrodotoxin bei gesunden erwachsenen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Gesunder Erwachsener, männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren beim Screening.
2. Kontinuierlicher Nichtraucher, der mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie keine nikotinhaltigen Produkte verwendet hat.
3. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,5 und ≤ 32,0 kg/m2 beim Screening.
4. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anamnese, körperliche Untersuchung, neurologische Untersuchungen, Laborprofile, Vitalfunktionen oder EKGs, wie vom PI oder Beauftragten angenommen.

5. Für eine Frau im gebärfähigen Alter: entweder 14 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie sexuell inaktiv (abstinent) sein oder eine der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden anwenden:

   • nicht hormonfreisetzendes Intrauterinpessar für mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie.
   • chirurgische Sterilisation des Partners (Vasektomie für mindestens 4 Monate vor der ersten Dosis).
   • physikalische Barrieremethode (z. B. Kondom, Diaphragma) mit Spermizid für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie.

   Eine weibliche Probandin, die behauptet, sexuell inaktiv zu sein, aber im Laufe der Studie sexuell aktiv wird, muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Beginns der sexuellen Aktivität und während der gesamten Studie eine physische Barrieremethode (z. B. Kondom, Diaphragma) mit Spermizid zu verwenden .

   Darüber hinaus wird weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter empfohlen, mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis sexuell inaktiv zu bleiben oder dieselbe Verhütungsmethode beizubehalten.

6. Für eine Frau im gebärfähigen Alter: muss sich mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen haben:

   • hysteroskopische Sterilisation;
   • bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie;
   • Hysterektomie;
   • bilaterale Ovarektomie; oder postmenopausal mit Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis und Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH), die dem postmenopausalen Status entsprechen.
7. Ein männlicher Proband ohne Vasektomie muss zustimmen, während der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom mit Spermizid zu verwenden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. (Für einen vasektomierten Mann sind keine Einschränkungen erforderlich, vorausgesetzt, seine Vasektomie wurde 4 Monate oder länger vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt. Ein Mann, der weniger als 4 Monate vor der ersten Dosis der Studie vasektomiert wurde, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein nicht vasektomierter Mann).
8. Wenn Sie männlich sind, müssen Sie zustimmen, ab der ersten Dosis bis 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden.

9. Keine klinisch signifikante Anamnese oder Vorhandensein von EKG-Befunden, wie vom PI beim Screening und Check-in von Periode 1 beurteilt, einschließlich aller unten aufgeführten Kriterien:

   • Normaler Sinusrhythmus (Herzfrequenz zwischen 50 bpm und 100 bpm einschließlich);
   • QTcF-Intervall ≤ 450 ms;
   • QRS-Intervall ≤ 110 ms; wenn > 110 ms, Ergebnis wird durch manuelles Überlesen bestätigt;
   • PR-Intervall ≤ 220 ms.
10. Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 80 bis 180 ml/Minute gemäß Cockcroft-Gault-Gleichung; 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Sammlung kann für Grenzfälle verwendet werden).
11. PEF von ≥ 80 % pro Handmessgerät und Sauerstoffsättigung von ≥ 95 % durch Pulsoximetrie.
12. Versteht die Studienverfahren in der Einverständniserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert oder hat erhebliche emotionale Probleme oder wird während der Durchführung der Studie erwartet.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Krankheit nach Meinung des PI oder des Beauftragten.
3. Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Meinung des PI oder des Beauftragten die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder ein zusätzliches Risiko für den Probanden durch seine Teilnahme an der Studie darstellt.
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre vor der ersten Dosis.

5. Geschichte oder Vorhandensein von:

   • Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms);
   • Sick-Sinus-Syndrom, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Myokardinfarkt, Lungenstauung, symptomatische oder signifikante Herzrhythmusstörungen, verlängertes QTcF-Intervall oder Leitungsstörungen.
6. Alle akuten oder chronischen Schmerzzustände, die eine kontinuierliche Behandlung erfordern oder die täglichen Aktivitäten einschränken.
7. Geschichte der Ohnmacht nach Blutentnahme oder Nadelpunktion.
8. Befunde während der neurologischen Screening-Untersuchung, die nach Meinung des PI oder Beauftragten neurologische Beurteilungen während der Studie beeinträchtigen oder ausschließen könnten.
9. Geschichte oder Vorhandensein von neurologischen oder neuromuskulären Erkrankungen.
10. Allergie gegen Pflaster, Pflaster oder medizinisches Klebeband.
11. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf die Studienmedikamente, verwandte Verbindungen oder Fisch.
12. Anaphylaxie in der Vorgeschichte gegenüber einem Medikament, Nahrungsergänzungsmittel oder Umwelteinflüssen (einschließlich Bienenstichen).
13. Weibliche Probanden mit einem positiven Schwangerschaftstest oder stillenden.
14. Positive Urin-Drogen-, Cotinin- oder Alkoholergebnisse beim Screening oder Check-in von Periode 1.
15. Positive Ergebnisse beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
16. Der Blutdruck im Sitzen liegt beim Screening unter 90/40 mmHg oder über 140/90 mmHg.
17. Die Herzfrequenz im Sitzen liegt beim Screening unter 50 bpm oder über 99 bpm.
18. Unfähig, die Einnahme von Medikamenten, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, pflanzlicher Heilmittel oder Vitaminpräparate, ab 14 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie zu unterlassen oder zu erwarten.
19. Hat nach Ansicht des PI oder des Beauftragten innerhalb der 30 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie eine Diät eingenommen, die mit der Studiendiät nicht vereinbar ist.
20. Blutspende oder signifikanter Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis.
21. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
22. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis. Das 30-Tage-Fenster wird vom Datum der letzten Blutentnahme oder Dosierung, je nachdem, was später liegt, in der vorherigen Studie bis zum Tag 1 von Periode 1 der aktuellen Studie abgeleitet.