Uno studio di fase 1, dose singola ascendente, randomizzato, in doppio cieco, placebo e controllato positivo per valutare l'effetto cardiovascolare della tetrodotossina in soggetti adulti sani

Criterio di inclusione:

1. Sano, adulto, maschio o femmina di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi, allo screening.
2. Non fumatore continuo che non ha utilizzato prodotti contenenti nicotina per almeno 3 mesi prima della prima dose e durante lo studio.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 kg/m2 allo screening.
4. Sano dal punto di vista medico senza anamnesi clinicamente significativa, esame fisico, esami neurologici, profili di laboratorio, segni vitali o ECG, come ritenuto dal PI o designato.

5. Per una donna in età fertile: essere sessualmente inattivo (astinenza) per 14 giorni prima della prima dose e durante lo studio o utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite accettabili:

   • dispositivo intrauterino non a rilascio di ormoni per almeno 3 mesi prima della prima dose e durante lo studio.
   • sterilizzazione chirurgica del partner (vasectomia per almeno 4 mesi prima della prima dose).
   • metodo di barriera fisica (ad es. Preservativo, diaframma) con spermicida per almeno 14 giorni prima della prima dose e durante lo studio.

   Un soggetto di sesso femminile che afferma di essere sessualmente inattivo, ma diventa sessualmente attivo durante il corso dello studio deve accettare di utilizzare un metodo di barriera fisica (ad es. Preservativo, diaframma) con spermicida dal momento dell'inizio dell'attività sessuale e durante lo studio .

   Inoltre, alle donne in età fertile verrà consigliato di rimanere sessualmente inattive o di mantenere lo stesso metodo di controllo delle nascite per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose.

6. Per una donna in età non fertile: deve essere stata sottoposta a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della prima dose:

   • sterilizzazione isteroscopica;
   • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale;
   • isterectomia;
   • ovariectomia bilaterale; o essere in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima dose e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerenti con lo stato postmenopausale.
7. Un soggetto maschio non vasectomizzato deve accettare di utilizzare un preservativo con spermicida o astenersi da rapporti sessuali durante lo studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (Non sono richieste restrizioni per un maschio vasectomizzato a condizione che la sua vasectomia sia stata eseguita 4 mesi o più prima della prima dose del farmaco in studio. Un maschio che è stato vasectomizzato meno di 4 mesi prima della prima dose dello studio deve seguire le stesse restrizioni di un maschio non vasectomizzato).
8. Se maschio, deve accettare di non donare lo sperma dalla prima dose fino a 90 giorni dopo l'ultima dose.

9. Nessuna storia clinicamente significativa o presenza di risultati ECG come giudicato dal PI allo screening e al check-in del Periodo 1, incluso ogni criterio come elencato di seguito:

   • Ritmo sinusale normale (frequenza cardiaca compresa tra 50 bpm e 100 bpm inclusi);
   • intervallo QTcF ≤ 450 msec;
   • Intervallo QRS ≤ 110 msec; se > 110 msec, il risultato sarà confermato da una sovralettura manuale;
   • Intervallo PR ≤ 220 msec.
10. Funzionalità renale normale (clearance della creatinina da 80 a 180 ml/minuto secondo l'equazione di Cockcroft-Gault; per i casi limite può essere utilizzata la raccolta della creatinina urinaria delle 24 ore).
11. PEF ≥ 80% per misuratore portatile e saturazione di ossigeno ≥ 95% mediante pulsossimetria.
12. Comprende le procedure dello studio nel modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace o ha problemi emotivi significativi al momento della visita di screening o previsto durante lo svolgimento dello studio.
2. Anamnesi o presenza di condizione o malattia medica o psichiatrica clinicamente significativa secondo il parere del PI o del designato.
3. Storia di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione del PI o designato, potrebbe confondere i risultati dello studio o pone un rischio aggiuntivo per il soggetto dalla sua partecipazione allo studio.
4. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni prima della prima dose.

5. Storia o presenza di:

   • fattori di rischio per Torsade de Pointes (ad esempio, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia o storia familiare di sindrome del QT lungo);
   • sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, infarto del miocardio, congestione polmonare, aritmia cardiaca sintomatica o significativa, intervallo QTcF prolungato o anomalie della conduzione.
6. Qualsiasi condizione di dolore acuto o cronico che richieda un trattamento continuo o che limiti le attività quotidiane.
7. Storia di svenimento durante il prelievo di sangue o la puntura dell'ago.
8. Risultati durante l'esame neurologico di screening che potrebbero interferire con o precludere le valutazioni neurologiche durante lo studio, secondo il parere del PI o del designato.
9. Storia o presenza di malattie neurologiche o neuromuscolari.
10. Allergia a cerotti, medicazioni adesive o nastro medico.
11. Storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica al/i farmaco/i in studio, composti correlati o pesce.
12. Storia di anafilassi a un farmaco, elemento dietetico o esposizioni ambientali (comprese le punture di api).
13. Soggetti di sesso femminile con test di gravidanza positivo o in allattamento.
14. Risultati positivi per droga, cotinina o alcol nelle urine allo screening o al check-in del Periodo 1.
15. Risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'epatite C (HCV).
16. La pressione arteriosa da seduti è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 140/90 mmHg allo screening.
17. La frequenza cardiaca da seduti è inferiore a 50 bpm o superiore a 99 bpm allo screening.
18. Incapace di astenersi o anticipare l'uso di qualsiasi farmaco, inclusi farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, rimedi erboristici o integratori vitaminici a partire da 14 giorni prima della prima dose e durante lo studio.
19. Ha seguito una dieta incompatibile con la dieta in studio, secondo il parere del PI o del designato, nei 30 giorni precedenti la prima dose e durante lo studio.
20. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della prima dose.
21. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima dose.
22. Partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima della prima dose. La finestra di 30 giorni sarà derivata dalla data dell'ultimo prelievo o dosaggio del sangue, se successiva, nello studio precedente fino al Giorno 1 del Periodo 1 dello studio corrente.