Um estudo de Fase 1, Dose Ascendente Única, Randomizado, Duplo-Cego, Placebo e Controlado Positivamente para Avaliar o Efeito Cardiovascular da Tetrodotoxina em Adultos Saudáveis

Critério de inclusão:

1. Saudável, adulto, homem ou mulher 18 55 anos de idade, inclusive, na triagem.
2. Não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 3 meses antes da primeira dose e durante o estudo.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 kg/m2 na triagem.
4. Clinicamente saudável sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, exames neurológicos, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo PI ou designado.

5. Para uma mulher com potencial para engravidar: seja sexualmente inativa (abstinente) por 14 dias antes da primeira dose e durante todo o estudo ou esteja usando um dos seguintes métodos de controle de natalidade aceitáveis:

   • dispositivo intrauterino não liberador de hormônios por pelo menos 3 meses antes da primeira dose e ao longo do estudo.
   • esterilização cirúrgica do parceiro (vasectomia por no mínimo 4 meses antes da primeira dose).
   • método de barreira física (por exemplo, preservativo, diafragma) com espermicida por pelo menos 14 dias antes da primeira dose e durante todo o estudo.

   Um sujeito do sexo feminino que afirma ser sexualmente inativo, mas se torna sexualmente ativo durante o estudo, deve concordar em usar um método de barreira física (por exemplo, preservativo, diafragma) com espermicida desde o início da atividade sexual e durante o estudo .

   Além disso, mulheres com potencial para engravidar serão aconselhadas a permanecer sexualmente inativas ou a manter o mesmo método anticoncepcional por pelo menos 28 dias após a última dose.

6. Para uma mulher sem potencial para engravidar: deve ter sido submetida a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dose:

   • esterilização histeroscópica;
   • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   • histerectomia;
   • ooforectomia bilateral; ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o estado pós-menopausa.
7. Um indivíduo do sexo masculino não vasectomizado deve concordar em usar um preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. (Não são necessárias restrições para um homem vasectomizado, desde que sua vasectomia tenha sido realizada 4 meses ou mais antes da primeira dose do medicamento do estudo. Um homem que foi vasectomizado menos de 4 meses antes da primeira dose do estudo deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado).
8. Se for homem, deve concordar em não doar esperma desde a primeira dose até 90 dias após a última dose.

9. Nenhuma história clinicamente significativa ou presença de achados de ECG, conforme julgado pelo PI na triagem e check-in do Período 1, incluindo cada critério conforme listado abaixo:

   • Ritmo sinusal normal (frequência cardíaca entre 50 bpm e 100 bpm inclusive);
   • intervalo QTcF ≤ 450 ms;
   • intervalo QRS ≤ 110 ms; se > 110 msec, o resultado será confirmado por uma leitura manual;
   • Intervalo PR ≤ 220 mseg.
10. Função renal normal (depuração de creatinina de 80 a 180 mL/minuto pela equação de Cockcroft-Gault; coleta de creatinina urinária de 24 horas pode ser usada para casos limítrofes).
11. PFE ≥ 80% por medidor portátil e saturação de oxigênio ≥ 95% por oximetria de pulso.
12. Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e deseja e é capaz de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou esperado durante a condução do estudo.
2. Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do PI ou designado.
3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do PI ou pessoa designada, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
4. História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da primeira dose.

5. História ou presença de:

   • fatores de risco para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo);
   • síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca sintomática ou significativa, intervalo QTcF prolongado ou anormalidades de condução.
6. Quaisquer condições de dor aguda ou crônica que requeiram tratamento contínuo ou que limitem as atividades diárias.
7. História de desmaio após coleta de sangue ou punção com agulha.
8. Achados durante o exame neurológico de triagem que possam interferir ou impedir avaliações neurológicas durante o estudo, na opinião do PI ou designado.
9. História ou presença de doença neurológica ou neuromuscular.
10. Alergia a band-aids, curativo adesivo ou esparadrapo.
11. Histórico ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao(s) medicamento(s) do estudo, compostos relacionados ou peixe.
12. História de anafilaxia a um medicamento, item dietético ou exposições ambientais (incluindo picadas de abelha).
13. Indivíduos do sexo feminino com teste de gravidez positivo ou lactantes.
14. Resultados positivos de drogas, cotinina ou álcool na urina na triagem ou check-in do Período 1.
15. Resultados positivos na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).
16. A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem.
17. A frequência cardíaca sentada é inferior a 50 bpm ou superior a 99 bpm na triagem.
18. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos começando 14 dias antes da primeira dose e durante todo o estudo.
19. Esteve em uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do PI ou designado, nos 30 dias anteriores à primeira dose e durante o estudo.
20. Doação de sangue ou perda significativa de sangue nos 56 dias anteriores à primeira dose.
21. Doação de plasma até 7 dias antes da primeira dose.
22. Participação em outro estudo clínico até 30 dias antes da primeira dose. A janela de 30 dias será derivada da data da última coleta de sangue ou dosagem, o que for posterior, no estudo anterior ao Dia 1 do Período 1 do estudo atual.