Фаза 1, однократная возрастающая доза, рандомизированное, двойное слепое, плацебо и исследование с положительным контролем для оценки сердечно-сосудистого эффекта тетродотоксина у здоровых взрослых субъектов

Критерии включения:

1. Здоровые, взрослые, мужчины или женщины в возрасте от 18 до 55 лет включительно, на момент скрининга.
2. Непрерывный некурящий, который не использовал никотинсодержащие продукты в течение как минимум 3 месяцев до первой дозы и на протяжении всего исследования.
3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,5 и ≤ 32,0 кг/м2 при скрининге.
4. Здоров с медицинской точки зрения, без клинически значимого анамнеза, физического осмотра, неврологических обследований, лабораторных профилей, основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ, как считает PI или назначенное лицо.

5. Для женщин детородного возраста: либо быть сексуально неактивными (воздерживаться) в течение 14 дней до первой дозы и на протяжении всего исследования, либо использовать один из следующих приемлемых методов контроля рождаемости:

   • внутриматочная спираль, не высвобождающая гормоны, в течение как минимум 3 месяцев до первой дозы и на протяжении всего исследования.
   • хирургическая стерилизация партнера (вазэктомия минимум за 4 месяца до введения первой дозы).
   • метод физического барьера (например, презерватив, диафрагма) со спермицидом в течение как минимум 14 дней до первой дозы и на протяжении всего исследования.

   Субъект женского пола, который утверждает, что не ведет половую жизнь, но становится сексуально активным в ходе исследования, должен дать согласие на использование метода физического барьера (например, презерватив, диафрагма) со спермицидом с момента начала сексуальной активности и на протяжении всего исследования. .

   Кроме того, женщинам с детородным потенциалом будет рекомендовано оставаться сексуально неактивными или использовать тот же метод контроля рождаемости в течение как минимум 28 дней после последней дозы.

6. Для женщин, не способных к деторождению: должна пройти одну из следующих процедур стерилизации не менее чем за 6 месяцев до первой дозы:

   • гистероскопическая стерилизация;
   • двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
   • гистерэктомия;
   • двусторонняя овариэктомия; или быть в постменопаузе с аменореей в течение по крайней мере 1 года до первой дозы и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, соответствующими постменопаузальному статусу.
7. Субъект мужского пола без вазэктомии должен дать согласие на использование презерватива со спермицидом или воздерживаться от половых контактов во время исследования в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. (Никаких ограничений не требуется для мужчин с вазэктомией при условии, что вазэктомия была выполнена за 4 месяца или более до введения первой дозы исследуемого препарата. Мужчина, перенесший вазэктомию менее чем за 4 месяца до первой дозы исследования, должен соблюдать те же ограничения, что и мужчина без вазэктомии).
8. Если мужчина, должен согласиться не сдавать сперму с первой дозы в течение 90 дней после последней дозы.

9. Отсутствие клинически значимого анамнеза или наличие изменений ЭКГ, судя по PI при скрининге и регистрации в период 1, включая каждый критерий, указанный ниже:

   • Нормальный синусовый ритм (частота сердечных сокращений от 50 до 100 ударов в минуту включительно);
   • интервал QTcF ≤ 450 мс;
   • интервал QRS ≤ 110 мс; если > 110 мс, результат будет подтвержден ручным пересчитыванием;
   • Интервал PR ≤ 220 мс.
10. Нормальная функция почек (клиренс креатинина от 80 до 180 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта; в пограничных случаях можно использовать данные о креатинине за 24 часа).
11. PEF ≥ 80% по данным портативного глюкометра и насыщение кислородом ≥ 95% по данным пульсоксиметрии.
12. Понимать процедуры исследования в форме информированного согласия (ICF), а также быть готовым и способным соблюдать протокол.

Критерий исключения:

1. Субъект является психически или юридически недееспособным или имеет серьезные эмоциональные проблемы во время визита для скрининга или ожидается во время проведения исследования.
2. История или наличие клинически значимого медицинского или психиатрического состояния или заболевания, по мнению PI или назначенного лица.
3. Любое заболевание в анамнезе, которое, по мнению ИП или назначенного лица, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта в связи с его участием в исследовании.
4. История или наличие алкоголизма или наркомании в течение последних 2 лет до первой дозы.

5. История или наличие:

   • факторы риска Torsade de Pointes (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT);
   • синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, инфаркт миокарда, застой в легких, симптоматическая или значительная сердечная аритмия, удлиненный интервал QTcF или нарушения проводимости.
6. Любые острые или хронические болевые состояния, требующие постоянного лечения или ограничения повседневной активности.
7. История обморока при заборе крови или уколе иглой.
8. Выводы во время скринингового неврологического осмотра, которые могут помешать или исключить неврологические оценки во время исследования, по мнению PI или назначенного лица.
9. История или наличие неврологических или нервно-мышечных заболеваний.
10. Аллергия на пластыри, лейкопластырь или медицинскую ленту.
11. История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на исследуемый препарат (препараты), родственные соединения или рыбу.
12. Анафилаксия в анамнезе на лекарства, диетические продукты или воздействие окружающей среды (включая укусы пчел).
13. Субъекты женского пола с положительным тестом на беременность или в период лактации.
14. Положительные результаты мочи на наркотики, котинин или алкоголь при скрининге или регистрации периода 1.
15. Положительные результаты при скрининге на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или вирус гепатита С (ВГС).
16. Артериальное давление сидя составляет менее 90/40 мм рт. ст. или более 140/90 мм рт. ст. при скрининге.
17. ЧСС сидя ниже 50 ударов в минуту или выше 99 ударов в минуту при скрининге.
18. Не в состоянии воздержаться или предвидеть использование каких-либо лекарств, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первой дозы и на протяжении всего исследования.
19. Соблюдал диету, несовместимую с исследуемой диетой, по мнению ИП или уполномоченного лица, в течение 30 дней до первой дозы и на протяжении всего исследования.
20. Донорство крови или значительная кровопотеря в течение 56 дней до первой дозы.
21. Сдача плазмы в течение 7 дней до первой дозы.
22. Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до первой дозы. 30-дневное окно будет получено от даты последнего взятия крови или введения дозы, в зависимости от того, что наступит позже, в предыдущем исследовании до дня 1 периода 1 текущего исследования.