Un estudio de fase 1, de dosis única ascendente, aleatorizado, doble ciego, con placebo y con control positivo para evaluar el efecto cardiovascular de la tetrodotoxina en sujetos adultos sanos

Criterios de inclusión:

1. Sano, adulto, hombre o mujer de 18 a 55 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. No fumador continuo que no haya usado productos que contengan nicotina durante al menos 3 meses antes de la primera dosis y durante todo el estudio.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5 y ≤ 32,0 kg/m2 en la selección.
4. Médicamente saludable sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, exámenes neurológicos, perfiles de laboratorio, signos vitales o ECG, según lo considere el PI o la persona designada.

5. Para una mujer en edad fértil: estar sexualmente inactiva (abstinencia) durante 14 días antes de la primera dosis y durante todo el estudio o estar usando uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables:

   • dispositivo intrauterino que no libera hormonas durante al menos 3 meses antes de la primera dosis y durante todo el estudio.
   • esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía durante 4 meses mínimo antes de la primera dosis).
   • método de barrera física (por ejemplo, condón, diafragma) con espermicida durante al menos 14 días antes de la primera dosis y durante todo el estudio.

   Una mujer que afirma ser sexualmente inactiva, pero que se vuelve sexualmente activa durante el transcurso del estudio, debe aceptar usar un método de barrera física (p. ej., condón, diafragma) con espermicida desde el momento del inicio de la actividad sexual y durante todo el estudio. .

   Además, se recomendará a las mujeres en edad fértil que permanezcan sexualmente inactivas o que mantengan el mismo método anticonceptivo durante al menos 28 días después de la última dosis.

6. Para una mujer en edad fértil: debe haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis:

   • esterilización histeroscópica;
   • ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   • histerectomía;
   • ooforectomía bilateral; o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico.
7. Un sujeto masculino no vasectomizado debe aceptar usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. (No se requieren restricciones para un hombre vasectomizado siempre que su vasectomía se haya realizado 4 meses o más antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 4 meses antes de la primera dosis del estudio debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado).
8. Si es hombre, debe aceptar no donar esperma desde la primera dosis hasta 90 días después de la última dosis.

9. Sin antecedentes clínicamente significativos o presencia de hallazgos de ECG según lo juzgado por el PI en la selección y el registro del Período 1, incluidos cada uno de los criterios que se enumeran a continuación:

   • Ritmo sinusal normal (frecuencia cardíaca entre 50 lpm y 100 lpm inclusive);
   • intervalo QTcF ≤ 450 mseg;
   • intervalo QRS ≤ 110 mseg; si > 110 mseg, el resultado será confirmado por una lectura manual;
   • Intervalo PR ≤ 220 mseg.
10. Función renal normal (depuración de creatinina de 80 a 180 ml/minuto según la ecuación de Cockcroft-Gault; se puede usar la recolección de creatinina en orina de 24 horas para los casos dudosos).
11. PEF de ≥ 80% por medidor portátil y saturación de oxígeno de ≥ 95% por oximetría de pulso.
12. Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto está mental o legalmente incapacitado o tiene problemas emocionales significativos en el momento de la visita de selección o se espera durante la realización del estudio.
2. Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa según la opinión del IP o la persona designada.
3. Antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del PI o su designado, pueda confundir los resultados del estudio o represente un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.
4. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la primera dosis.

5. Historia o presencia de:

   • factores de riesgo de Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
   • síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca sintomática o significativa, intervalo QTcF prolongado o anomalías de la conducción.
6. Cualquier condición de dolor agudo o crónico que requiera tratamiento continuo o que limite las actividades diarias.
7. Historial de desmayo al tomar muestras de sangre o punción con aguja.
8. Hallazgos durante el examen neurológico de detección que podrían interferir o impedir las evaluaciones neurológicas durante el estudio, en opinión del PI o la persona designada.
9. Antecedentes o presencia de enfermedad neurológica o neuromuscular.
10. Alergia a curitas, apósitos adhesivos o esparadrapo.
11. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a los fármacos del estudio, compuestos relacionados o pescado.
12. Historial de anafilaxia a un medicamento, elemento dietético o exposiciones ambientales (incluidas las picaduras de abejas).
13. Sujetos femeninos con prueba de embarazo positiva o lactantes.
14. Resultados positivos de drogas, cotinina o alcohol en orina en la evaluación o el registro del Período 1.
15. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).
16. La presión arterial sentada es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección.
17. La frecuencia cardíaca sentada es inferior a 50 lpm o superior a 99 lpm en la selección.
18. No puede abstenerse o anticipa el uso de cualquier medicamento, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, los remedios a base de hierbas o los suplementos vitamínicos a partir de los 14 días anteriores a la primera dosis y durante todo el estudio.
19. Ha seguido una dieta incompatible con la dieta del estudio, según la opinión del PI o la persona designada, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis y durante todo el estudio.
20. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis.
21. Donación de plasma dentro de los 7 días previos a la primera dosis.
22. Participación en otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis. La ventana de 30 días se derivará de la fecha de la última extracción de sangre o dosificación, lo que sea posterior, en el estudio anterior al Día 1 del Período 1 del estudio actual.