En undersøgelse for at evaluere mængden af ​​lægemiddel, der bliver tilgængelig i blodcirkulationen, når Savolitinib administreres alene og i kombination med itraconazol

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Raske mandlige forsøgspersoner med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur: ikke-japanske mandlige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år (inklusive).
3. Har et kropsmasseindeks på mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive.
4. Alaninaminotransferase, aspartataminotransferase og total bilirubin inden for normalgrænser for institutionen ved screening og Dag -1.
5. Har en beregnet kreatininclearance større end 60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved screening.
6. Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk/biomarkør forskning. Hvis en forsøgsperson afslår at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for forsøgspersonen. Emnet vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Sunde forsøgspersoner af japansk etnicitet og enhver sund forsøgsperson, der har 1 forælder eller bedsteforælder (moder eller fader) af japansk etnicitet.
2. Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter PI's mening enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges evne til at deltage i undersøgelsen.
3. Anamnese eller tilstedeværelse af GI, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
4. Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP.
5. Planlagt indlagt operation, tandbehandling eller hospitalsindlæggelse under undersøgelsen.
6. Enhver klinisk signifikant abnormitet i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, som bedømt af PI.
7. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof og humant immundefekt virus (HIV) antistof.
8. Unormale vitale tegn, efter 5 minutters liggende hvile ved screening og Dag -1, defineret som en af ​​følgende:

(1) Systolisk BP <90 mmHg eller ≥140 mmHg (2) Diastolisk BP <50 mmHg eller ≥90 mmHg (3) Hjertefrekvens <45 eller >85 slag i minuttet (BPM) 9) Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af 12-aflednings hvile-EKG, der kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer.

Disse omfatter raske forsøgspersoner med et af følgende:

1. Unormal ST-T-bølgemorfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning (V2) eller venstre ventrikelhypertrofi.
2. PR-intervalforkortelse <120 ms (PR >110 ms, men <120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation).
3. PR-intervalforlængelse (>200 ms). Intermitterende anden (Type 1 andengradsblok [Wenckebach-fænomen] under søvn er ikke udelukkende]) eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blok eller AV-dissociation.
4. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB), ufuldstændig BBB eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS >110 ms. Personer med QRS >110 ms men <115 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på f.eks. ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
5. Gennemsnitlig forlænget QTcF i hvile > 450 ms eller forkortet QTcF < 340 ms opnået fra 3 EKG'er.

10) En historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. kronisk hypokaliæmi, der ikke kan korrigeres med kosttilskud, medfødt eller familiært langt QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller enhver samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage TdP).

11) Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug, som bedømt af PI. 12) Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for de seneste 30 dage.

13) Historie om alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af PI.

14) Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af PI.

15) Brug af lægemidler med enzyminducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af IMP.

16) Ethvert indtag af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter indeholdende grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage efter den første indlæggelse på studiedag -1.

17) Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin inklusive antacida, analgetika (bortset fra brug af ibuprofen) op til 72 timer før første doseringsdag indtil sidste opfølgningsbesøg, naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag på 20 til 600 gange anbefalet daglig dosis) og mineraler i de 2 uger før den første administration af IMP eller længere (5 gange halveringstid), hvis medicinen har en lang halveringstid.

18) Positiv screening for misbrugsstoffer, kotinin (nikotin) og/eller alkohol ved screening eller ved hver indlæggelse på studiecentret.

19) Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet ud fra PI eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som savolitinib eller itraconazol.

20) Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/tab på mere end 500 ml i løbet af de 3 måneder forud for screeningen.

21) Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 30 dage eller 5 ½ liv (alt efter hvad der er længst) efter den første administration af IMP i denne undersøgelse.

Bemærk: forsøgspersoner, der er godkendt og screenet, men ikke randomiseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.

22) Inddragelse af enhver AstraZeneca-, Parexel- eller studiecentermedarbejder eller deres nære slægtninge 23) Bedømmelse fra PI om, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i screeningsperioden) mindre medicinske klager som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

24) Forsøgspersoner, der er veganere, vegetarer eller har medicinske kostrestriktioner. 25) Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med PI. 26) Sårbare personer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.

27) Forsøgspersoner, der tidligere har fået savolitinib.

Derudover betragtes ethvert af følgende som et kriterium for udelukkelse fra den genetiske forskning:

28) Tidligere knoglemarvstransplantation. 29) Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøvetagning.