Une étude pour évaluer la quantité de médicament qui devient disponible dans la circulation sanguine lorsque le savolitinib est administré seul et en association avec l'itraconazole

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sujets masculins en bonne santé avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée : sujets masculins non japonais âgés de 18 à 65 ans (inclus).
3. Avoir un indice de masse corporelle compris entre 18 et 30 kg/m2 inclus et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus.
4. Alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase et bilirubine totale dans les limites normales pour l'établissement au moment du dépistage et au jour -1.
5. Avoir une clairance de la créatinine calculée supérieure à 60 ml/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault lors du dépistage.
6. Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté pour la recherche facultative sur les gènes/biomarqueurs. Si un sujet refuse de participer à la composante génétique de l'étude, il n'y aura pas de pénalité ni de perte de bénéfice pour le sujet. Le sujet ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude décrits dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Sujets sains d'origine japonaise et tout sujet sain ayant 1 parent ou grand-parent (maternel ou paternel) d'origine japonaise.
2. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis du PI, peut soit mettre le volontaire en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du volontaire à participer à l'étude.
3. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
4. Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP.
5. Chirurgie hospitalière planifiée, procédure dentaire ou hospitalisation pendant l'étude.
6. Toute anomalie cliniquement significative dans les résultats de la chimie clinique, de l'hématologie ou de l'analyse d'urine, à en juger par l'IP.
7. Tout résultat positif lors du dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique, de l'anticorps de l'hépatite C et de l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Signes vitaux anormaux, après 5 minutes de repos en décubitus dorsal au moment du dépistage et au jour -1, définis comme l'un des éléments suivants :

(1) TA systolique <90 mmHg ou ≥140 mmHg (2) TA diastolique <50 mmHg ou ≥90 mmHg (3) Fréquence cardiaque <45 ou >85 battements par minute (BPM) 9) Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou la morphologie de l'ECG de repos à 12 dérivations pouvant interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc.

Ceux-ci incluent des sujets sains présentant l'un des éléments suivants :

1. Morphologie anormale de l'onde ST-T, en particulier dans la sonde primaire définie par le protocole (V2) ou hypertrophie ventriculaire gauche.
2. Raccourcissement de l'intervalle PR <120 ms (PR >110 ms mais <120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).
3. Allongement de l'intervalle PR (>200 ms). Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré (bloc de type 1 du deuxième degré [phénomène de Wenckebach] pendant le sommeil n'est pas exclusif]) ou du troisième degré, ou dissociation AV.
4. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), BBB incomplet ou retard de conduction intraventriculaire avec QRS > 110 ms. Les sujets avec QRS> 110 ms mais <115 ms sont acceptables s'il n'y a pas de signe, par exemple, d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.
5. QTcF prolongé moyen au repos > 450 ms ou QTcF raccourci < 340 ms obtenu à partir de 3 ECG.

10) Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP) (par exemple, hypokaliémie chronique non corrigible avec des suppléments, syndrome du QT long congénital ou familial, ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer une TdP).

11) Antécédents connus ou soupçonnés d'abus de drogues, selon le PI. 12) Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine au cours des 30 derniers jours.

13) Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool, selon le PI.

14) Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) selon l'IP.

15) Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique comme le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration de l'IMP.

16) Toute consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse, d'oranges de Séville, de marmelade d'oranges de Séville ou d'autres produits contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville dans les 7 jours suivant la première admission le jour d'étude -1.

17) Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que l'utilisation de l'ibuprofène) jusqu'à 72 heures avant le premier jour d'administration jusqu'à la dernière visite de suivi, les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 fois le dose journalière recommandée) et de minéraux pendant les 2 semaines précédant la première administration d'IMP ou plus (5 fois la demi-vie) si le médicament a une longue demi-vie.

18) Dépistage positif pour les drogues d'abus, la cotinine (nicotine) et/ou l'alcool lors du dépistage ou à chaque admission au centre d'étude.

19) Antécédents d'allergie/hypersensibilité sévère ou allergie/hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'IP ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au savolitinib ou à l'itraconazole.

20) Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don/perte de sang supérieur à 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.

21) A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 30 jours ou 5 ½ vies (la plus longue des deux) suivant la première administration d'IMP dans cette étude.

Remarque : les sujets consentants et dépistés, mais non randomisés dans cette étude ou une précédente étude de Phase I, ne sont pas exclus.

22) Implication de tout employé d'AstraZeneca, Parexel ou du centre d'étude ou de leurs proches qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérées comme peu susceptibles de se conformer aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

24) Sujets végétaliens, végétariens ou ayant des restrictions alimentaires médicales. 25) Les sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec le PI. 26) Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, tutelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.

27) Sujets ayant déjà reçu du savolitinib.

En outre, l'un des éléments suivants est considéré comme un critère d'exclusion de la recherche génétique :

28) Antécédents de greffe de moelle osseuse. 29) Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.