Uno studio per valutare la quantità di farmaco che diventa disponibile nella circolazione sanguigna quando Savolitinib viene somministrato da solo e in combinazione con itraconazolo

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti maschi sani con vene idonee per l'incannulamento o la puntura venosa ripetuta: soggetti maschi non giapponesi di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi).
3. Avere un indice di massa corporea compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi.
4. Alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e bilirubina totale entro i limiti normali per l'istituto allo screening e al giorno -1.
5. Avere una clearance della creatinina calcolata superiore a 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo screening.
6. Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca facoltativa di genetica/biomarcatori. Se un soggetto rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il soggetto. Il soggetto non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritti nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti sani di etnia giapponese e qualsiasi soggetto sano che abbia 1 genitore o nonno (materno o paterno) di etnia giapponese.
2. Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, secondo il PI, possa mettere a rischio il volontario a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati o la capacità del volontario di partecipare allo studio.
3. Anamnesi o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
4. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
5. Chirurgia ospedaliera pianificata, procedura odontoiatrica o ricovero ospedaliero durante lo studio.
6. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, come giudicato dal PI.
7. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Segni vitali anormali, dopo 5 minuti di riposo supino allo screening e al giorno -1, definiti come uno dei seguenti:

(1) PA sistolica <90 mmHg o ≥140 mmHg (2) PA diastolica <50 mmHg o ≥90 mmHg (3) Frequenza cardiaca <45 o >85 battiti al minuto (BPM) 9) Eventuali anomalie clinicamente importanti del ritmo, della conduzione o la morfologia dell'ECG a riposo a 12 derivazioni che può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc.

Questi includono soggetti sani con uno dei seguenti:

1. Morfologia anormale dell'onda ST-T, in particolare nella derivazione primaria definita dal protocollo (V2) o nell'ipertrofia ventricolare sinistra.
2. Accorciamento dell'intervallo PR <120 ms (PR >110 ms ma <120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
3. Prolungamento dell'intervallo PR (>200 ms). Intermittente di secondo grado (blocco di secondo grado di tipo 1 [fenomeno di Wenckebach] durante il sonno non esclusivo]) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.
4. BBB completo persistente o intermittente, BBB incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare con QRS >110 ms. I soggetti con QRS >110 ms ma <115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.
5. QTcF prolungato a riposo medio > 450 ms o QTcF accorciato < 340 ms ottenuto da 3 ECG.

10) Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) (ad esempio, ipokaliemia cronica non correggibile con integratori, sindrome del QT lungo congenita o familiare, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare TdP).

11) Storia nota o sospetta di abuso di droghe, secondo il giudizio del PI. 12) Attuali fumatori o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 30 giorni precedenti.

13) Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio del PI.

14) Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (es. caffè, tè, cioccolata) secondo il giudizio del PI.

15) Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione dell'IMP.

16) Qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia entro 7 giorni dal primo ricovero nella Giornata di studio -1.

17) Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi dall'uso di ibuprofene) fino a 72 ore prima del primo giorno di somministrazione fino alla visita di controllo finale, rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o più a lungo (5 volte l'emivita) se il farmaco ha un'emivita lunga.

18) Screening positivo per droghe d'abuso, cotinina (nicotina) e/o alcol allo screening o ad ogni ricovero presso il centro studi.

19) Anamnesi di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio del PI o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a savolitinib o itraconazolo.

20) Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue superiore a 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.

21) Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 30 giorni o 5 vite e mezzo (qualunque sia il più lungo) dalla prima somministrazione di IMP in questo studio.

Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di Fase I, non sono esclusi.

22) Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, Parexel o del centro studi o dei loro parenti stretti 23) Giudizio del PI secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta reclami medici minori in corso o recenti (ovvero durante il periodo di screening) che possono interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che si ritiene improbabile che rispettino le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

24) Soggetti che sono vegani, vegetariani o con restrizioni dietetiche mediche. 25) Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con il PI. 26) Soggetti vulnerabili, ad es. detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giudiziario.

27) Soggetti che hanno ricevuto in precedenza savolitinib.

Inoltre, uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla ricerca genetica:

28) Pregresso trapianto di midollo osseo. 29) Trasfusione di sangue intero non depletato di leucociti entro 120 giorni dalla data di prelievo del campione genetico.