Eine Studie zur Bewertung der Arzneimittelmenge, die im Blutkreislauf verfügbar wird, wenn Savolitinib allein und in Kombination mit Itraconazol verabreicht wird

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche Probanden mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion: nicht-japanische männliche Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren (einschließlich).
3. Haben Sie einen Body-Mass-Index zwischen 18 und 30 kg/m2 inklusive und wiegen Sie mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg inklusive.
4. Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Gesamtbilirubin innerhalb der normalen Grenzen für die Institution beim Screening und Tag -1.
5. Haben Sie eine berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening.
6. Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für optionale genetische/Biomarker-Forschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Probanden keine Strafen oder Vorteilsverluste. Das Subjekt wird nicht von anderen Aspekten der im Protokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Gesunde Probanden japanischer Abstammung und alle gesunden Probanden, die 1 Elternteil oder Großelternteil (mütterlich oder väterlich) japanischer Abstammung haben.
2. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Meinung des PI entweder den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von GI, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
4. Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
5. Geplanter stationärer chirurgischer Eingriff, zahnärztlicher Eingriff oder Krankenhausaufenthalt während des Studiums.
6. Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyseergebnissen, wie vom PI beurteilt.
7. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
8. Abnormale Vitalfunktionen nach 5 Minuten Rückenlage beim Screening und Tag -1, definiert als eine der folgenden:

(1) Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder ≥ 140 mmHg (2) Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder ≥ 90 mmHg (3) Herzfrequenz < 45 oder > 85 Schläge pro Minute (BPM) oder Morphologie des 12-Kanal-Ruhe-EKG, die die Interpretation von Änderungen des QTc-Intervalls beeinträchtigen können.

Dazu gehören gesunde Probanden mit einem der folgenden:

1. Abnormale ST-T-Wellen-Morphologie, insbesondere in der im Protokoll definierten primären Ableitung (V2) oder linksventrikuläre Hypertrophie.
2. Verkürzung des PR-Intervalls < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).
3. Verlängerung des PR-Intervalls (>200 ms). Intermittierender zweiter (Typ 1 Block zweiten Grades [Wenckebach-Phänomen] im Schlaf ist nicht ausschließlich]) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.
4. Anhaltender oder intermittierender kompletter Schenkelblock (BBB), unvollständige BBB oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf z. B. ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt.
5. Mittleres verlängertes QTcF in Ruhe > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms aus 3 EKGs.

10) Zusätzliche Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) in der Vorgeschichte (z. B. chronische Hypokaliämie, die nicht mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar ist, angeborenes oder familiäres Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren in der Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades oder alle begleitenden Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und TdP verursachen).

11) Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom PI beurteilt. 12) Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den letzten 30 Tagen geraucht oder Nikotinprodukte verwendet haben.

13) Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom PI beurteilt.

14) Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), wie vom PI beurteilt.

15) Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung des IMP.

16) Jede Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Aufnahme am Studientag -1.

17) Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten einschließlich Antazida, Analgetika (außer Ibuprofen) bis zu 72 Stunden vor dem ersten Einnahmetag bis zum letzten Nachsorgetermin, pflanzliche Heilmittel, Megadosen-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlene Tagesdosis) und Mineralien während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger (5-fache Halbwertszeit), wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.

18) Positives Screening auf Missbrauchsdrogen, Cotinin (Nikotin) und/oder Alkohol beim Screening oder bei jeder Aufnahme in das Studienzentrum.

19) Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom PI beurteilt, oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Savolitinib oder Itraconazol.

20) Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder Blutspende/-verlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.

21) Hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 ½ Leben (je nachdem, was länger ist) nach der ersten Verabreichung von IMP in dieser Studie eine andere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde).

Hinweis: Probanden, die dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie zugestimmt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.

22) Beteiligung von Mitarbeitern von AstraZeneca, Parexel oder des Studienzentrums oder ihrer nahen Verwandten 23) Urteil des PI, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (dh während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat die die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen können oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie den Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen entsprechen.

24) Probanden, die Veganer oder Vegetarier sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben. 25) Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem PI kommunizieren können. 26) Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder durch behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

27) Probanden, die zuvor Savolitinib erhalten haben.

Darüber hinaus gilt als Ausschlusskriterium von der Genforschung:

28) Vorherige Knochenmarktransplantation. 29) Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.