Исследование по оценке количества лекарственного средства, которое становится доступным в кровообращении при введении саволитиниба отдельно и в комбинации с итраконазолом

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Здоровые субъекты мужского пола с подходящими венами для катетеризации или повторной венепункции: субъекты мужского пола неяпонского происхождения в возрасте от 18 до 65 лет (включительно).
3. Иметь индекс массы тела от 18 до 30 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 100 кг включительно.
4. Аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза и общий билирубин в пределах нормы для учреждения при скрининге и Дне -1.
5. Иметь расчетный клиренс креатинина более 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта при скрининге.
6. Предоставление подписанного, письменного и датированного информированного согласия на необязательные исследования генетических/биомаркеров. Если субъект отказывается от участия в генетическом компоненте исследования, он не будет наказан или потеряет выгоду для субъекта. Субъект не будет исключен из других аспектов исследования, описанных в протоколе.

Критерий исключения:

1. Здоровые субъекты японской национальности и любой здоровый субъект, у которого есть 1 родитель или дедушка и бабушка (по материнской или отцовской линии) японской национальности.
2. Любое клинически значимое заболевание или расстройство в анамнезе, которое, по мнению ИП, может либо подвергнуть добровольца риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность добровольца участвовать в исследовании.
3. История или наличие желудочно-кишечного тракта, заболевания печени или почек или любого другого состояния, которое, как известно, влияет на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств.
4. Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ.
5. Запланированная стационарная операция, стоматологическая процедура или госпитализация во время исследования.
6. Любые клинически значимые отклонения в результатах клинической химии, гематологии или анализа мочи, судя по PI.
7. Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С и антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Аномальные показатели жизнедеятельности после 5-минутного отдыха в положении лежа на скрининге и в день -1, определяемые как любое из следующего:

(1) Систолическое АД <90 мм рт.ст. или ≥140 мм рт.ст. (2) Диастолическое АД <50 мм рт.ст. или ≥90 мм рт.ст. (3) Частота сердечных сокращений <45 или >85 ударов в минуту (уд/мин) 9) Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфология ЭКГ покоя в 12 отведениях, которая может мешать интерпретации изменений интервала QTc.

К ним относятся здоровые субъекты с любым из следующего:

1. Аномальная морфология ST-T, особенно в протоколе определяется первичное отведение (V2) или гипертрофия левого желудочка.
2. Укорочение интервала PR <120 мс (PR>110 мс, но <120 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков).
3. Удлинение интервала PR (>200 мс). Прерывистая вторая (блокада второй степени типа 1 [феномен Венкебаха] во время сна не является исключительным]) или атриовентрикулярная (АВ) блокада третьей степени, или АВ-диссоциация.
4. Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса (ГНПГ), неполная БНПГ или задержка внутрижелудочкового проведения с комплексом QRS >110 мс. Субъекты с QRS> 110 мс, но <115 мс приемлемы, если нет признаков, например, гипертрофии желудочков или преждевременного возбуждения.
5. Среднее удлинение QTcF в покое > 450 мс или укорочение QTcF < 340 мс, полученное из 3 ЭКГ.

10) наличие в анамнезе дополнительных факторов риска torsades de pointes (TdP) (например, хроническая гипокалиемия, не поддающаяся коррекции добавками, врожденный или семейный синдром удлиненного интервала QT, или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет у ближайших родственников или любое сопутствующее лекарственное средство, известное как удлиняющее интервал QT и вызывающее TdP).

11) Известное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в анамнезе, по оценке PI. 12) Нынешние курильщики или те, кто курил или употреблял никотиновые продукты в течение предыдущих 30 дней.

13) Злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе по оценке ИП.

14) Чрезмерное употребление кофеинсодержащих напитков или пищи (например, кофе, чая, шоколада) по оценке PI.

15) Использование препаратов с ферментативными свойствами, таких как зверобой продырявленный, в течение 3 недель до первого введения ИЛП.

16) Любой прием грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов севильи, мармелада из апельсинов севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины севильи, в течение 7 дней после первого приема в День исследования -1.

17) Использование любых предписанных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме использования ибупрофена) за 72 часа до первого дня приема до последнего визита для последующего наблюдения, растительные лекарственные средства, мегадозы витаминов (прием в 20-600 раз больше, чем ибупрофен). рекомендуемая суточная доза) и минералов в течение 2 недель до первого введения ИМФ или дольше (5-кратный период полувыведения), если препарат имеет длительный период полувыведения.

18) Положительный результат скрининга на наркотики, котинин (никотин) и/или алкоголь при скрининге или при каждом поступлении в исследовательский центр.

19) Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, судя по ИП, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с аналогичной химической структурой или классом, что и саволитиниб или итраконазол.

20) Сдача плазмы в течение 1 месяца после скрининга или любое донорство/потеря крови более 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга.

21) Получил еще одно новое химическое вещество (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 30 дней или 5 ½ жизней (в зависимости от того, что дольше) после первого введения ИЛФ в этом исследовании.

Примечание: субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не рандомизированные в этом исследовании или предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.

22) Участие любого сотрудника AstraZeneca, Parexel или исследовательского центра или их близких родственников. 23) Решение PI о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в период скрининга) незначительные медицинские жалобы. которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничений и требований.

24) Субъекты, которые являются веганами, вегетарианцами или имеют диетические ограничения по медицинским показаниям. 25) Субъекты, которые не могут надежно общаться с PI. 26) Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или суда.

27) Субъекты, ранее получавшие саволитиниб.

Кроме того, любое из следующего рассматривается как критерий исключения из генетического исследования:

28) Предыдущая трансплантация костного мозга. 29) Переливание цельной крови, не обедненной лейкоцитами, в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.