Um estudo para avaliar a quantidade de medicamento que se torna disponível na circulação sanguínea quando o Savolitinibe é administrado isoladamente e em combinação com o itraconazol

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida: indivíduos do sexo masculino não japoneses com idade entre 18 e 65 anos (inclusive).
3. Ter um índice de massa corporal entre 18 e 30 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg inclusive.
4. Alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e bilirrubina total dentro dos limites normais para a instituição na triagem e no Dia -1.
5. Ter uma depuração de creatinina calculada superior a 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault na triagem.
6. Fornecimento de consentimento informado assinado, por escrito e datado para pesquisa genética/de biomarcadores opcional. Se um sujeito se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o sujeito. O sujeito não será excluído de outros aspectos do estudo descritos no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos saudáveis ​​de etnia japonesa e qualquer indivíduo saudável que tenha 1 pai ou avô (materno ou paterno) de etnia japonesa.
2. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do PI, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudo.
3. História ou presença de doença GI, hepática ou renal, ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
4. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP.
5. Cirurgia planejada em paciente, procedimento odontológico ou hospitalização durante o estudo.
6. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo PI.
7. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo para hepatite C e anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Sinais vitais anormais, após 5 minutos de repouso supino na triagem e Dia -1, definidos como qualquer um dos seguintes:

(1) PA sistólica <90 mmHg ou ≥140 mmHg (2) PA diastólica <50 mmHg ou ≥90 mmHg (3) Frequência cardíaca <45 ou >85 batimentos por minuto (BPM) 9) Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG de repouso de 12 derivações que pode interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc.

Estes incluem indivíduos saudáveis ​​com qualquer um dos seguintes:

1. Morfologia anormal da onda ST-T, particularmente na derivação primária definida pelo protocolo (V2) ou hipertrofia ventricular esquerda.
2. Encurtamento do intervalo PR <120 ms (PR >110 ms, mas <120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).
3. Prolongamento do intervalo PR (>200 ms). Segundo (bloqueio de segundo grau tipo 1 [fenômeno de Wenckebach] durante o sono não é exclusivo]) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV intermitente.
4. Bloqueio completo de ramo (BBB) ​​persistente ou intermitente, BBB incompleto ou atraso de condução intraventricular com QRS >110 ms. Indivíduos com QRS >110 ms, mas <115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação.
5. Média de QTcF prolongado em repouso > 450 ms ou QTcF encurtado < 340 ms obtido de 3 ECGs.

10) Uma história de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (TdP) (p. qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT e causar TdP).

11) Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo PI. 12) Fumantes atuais ou que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos últimos 30 dias.

13) Histórico de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool conforme julgado pelo PI.

14) Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) conforme julgado pelo PI.

15) Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas como Erva de São João dentro de 3 semanas antes da primeira administração do IMP.

16) Qualquer ingestão de toranja, suco de toranja, laranjas Sevilha, marmelada de laranja Sevilha ou outros produtos contendo toranja ou laranjas Sevilha dentro de 7 dias da primeira admissão no Dia de Estudo -1.

17) Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto o uso de ibuprofeno) até 72 horas antes do dia da primeira dose até a visita final de acompanhamento, remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de IMP ou mais (5 vezes a meia-vida) se o medicamento tiver uma meia-vida longa.

18) Triagem positiva para drogas de abuso, cotinina (nicotina) e/ou álcool na triagem ou em cada admissão no centro de estudo.

19) Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo PI ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a savolitinibe ou itraconazol.

20) Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.

21) Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 30 dias ou 5 ½ vidas (o que for mais longo) da primeira administração de IMP neste estudo.

Nota: os indivíduos consentidos e rastreados, mas não randomizados neste estudo ou em um estudo de Fase I anterior, não são excluídos.

22) Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca, Parexel ou centro de estudos ou seus parentes próximos 23) Julgamento do PI de que o sujeito não deve participar do estudo se tiver alguma queixa médica menor contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou sejam considerados improváveis ​​de cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

24) Sujeitos que são veganos, vegetarianos ou têm restrições alimentares médicas. 25) Sujeitos que não conseguem se comunicar de forma confiável com o PI. 26) Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

27) Indivíduos que receberam savolitinibe anteriormente.

Além disso, qualquer um dos seguintes é considerado como critério de exclusão da pesquisa genética:

28) Transplante de medula óssea prévio. 29) Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em até 120 dias da data da coleta da amostra genética.