Un estudio para evaluar la cantidad de fármaco que está disponible en la circulación sanguínea cuando se administra savotinib solo y en combinación con itraconazol

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos sanos con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida: sujetos masculinos no japoneses de 18 a 65 años (inclusive).
3. Tener un índice de masa corporal entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar por lo menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive.
4. Alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina total dentro de los límites normales para la institución en la selección y el Día -1.
5. Tener un aclaramiento de creatinina calculado superior a 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault en la selección.
6. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética/biomarcador opcional. Si un sujeto se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el sujeto. El sujeto no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos sanos de etnia japonesa y cualquier sujeto sano que tenga 1 padre o abuelo (materno o paterno) de etnia japonesa.
2. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del PI, pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o la capacidad del voluntario para participar en el estudio.
3. Antecedentes o presencia de enfermedad GI, hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
4. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.
5. Cirugía interna planificada, procedimiento dental u hospitalización durante el estudio.
6. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en la química clínica, hematología o resultados de análisis de orina, según lo juzgado por el PI.
7. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Signos vitales anormales, después de 5 minutos de reposo en posición supina en la selección y el Día -1, definidos como cualquiera de los siguientes:

(1) PA sistólica <90 mmHg o ≥140 mmHg (2) PA diastólica <50 mmHg o ≥90 mmHg (3) Frecuencia cardíaca <45 o >85 latidos por minuto (BPM) 9) Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o morfología del ECG de reposo de 12 derivaciones que puede interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc.

Estos incluyen sujetos sanos con cualquiera de los siguientes:

1. Morfología anormal de la onda ST-T, particularmente en la derivación primaria definida por el protocolo (V2) o hipertrofia ventricular izquierda.
2. Acortamiento del intervalo PR <120 ms (PR >110 ms pero <120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
3. Prolongación del intervalo PR (>200 ms). Segundo intermitente (bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo 1 [fenómeno de Wenckebach] mientras se duerme no es exclusivo]) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.
4. Bloqueo completo de rama del haz (BBB) ​​persistente o intermitente, BBB incompleto o retraso de la conducción intraventricular con QRS >110 ms. Los sujetos con QRS >110 ms pero <115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.
5. Promedio de QTcF prolongado en reposo > 450 ms o QTcF acortado < 340 ms obtenido de 3 ECG.

10) Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP) (p. ej., hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT prolongado congénito o familiar, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT y causar TdP).

11) Historial conocido o sospechado de abuso de drogas, a juicio del PI. 12) Fumadores actuales o que hayan fumado o usado productos de nicotina en los últimos 30 días.

13) Antecedentes de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol según lo juzgado por el PI.

14) Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) según lo juzgado por el PI.

15) Uso de medicamentos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración del IMP.

16) Cualquier ingesta de toronja, jugo de toronja, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días posteriores a la primera admisión en el Día de Estudio -1.

17) Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (aparte del uso de ibuprofeno) hasta 72 horas antes del primer día de dosificación hasta la última visita de seguimiento, remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas previas a la primera administración de IMP o más (5 veces la vida media) si el medicamento tiene una vida media larga.

18) Examen positivo de drogas de abuso, cotinina (nicotina) y/o alcohol en el examen o en cada admisión al centro de estudio.

19) Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juzgar por el PI o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a savolitinib o itraconazol.

20) Donación de plasma en el plazo de 1 mes desde la selección o cualquier donación/pérdida de sangre de más de 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.

21) Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 30 días o 5 ½ vidas (lo que sea más largo) de la primera administración de IMP en este estudio.

Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se seleccionaron, pero que no fueron aleatorizados en este estudio o en un estudio de Fase I anterior, no están excluidos.

22) Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, Parexel o centro de estudio o sus familiares cercanos 23) Juicio del IP de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene quejas médicas menores en curso o recientes (es decir, durante el período de selección) que puedan interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumplan con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

24) Sujetos veganos, vegetarianos o con restricciones dietéticas médicas. 25) Sujetos que no puedan comunicarse de manera confiable con el IP. 26) Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

27) Sujetos que hayan recibido previamente savolitinib.

Además, se considera como criterio de exclusión de la investigación genética cualquiera de los siguientes:

28) Trasplante previo de médula ósea. 29) Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.