Een studie om de hoeveelheid geneesmiddel te evalueren die beschikbaar komt in de bloedcirculatie wanneer Savolitinib alleen en in combinatie met Itraconazol wordt toegediend

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke proefpersonen met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie: niet-Japanse mannelijke proefpersonen van 18 tot en met 65 jaar.
3. Een body mass index hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
4. Alanine aminotransferase, aspartaat aminotransferase en totaal bilirubine binnen normale limieten voor de instelling bij screening en Dag -1.
5. Een berekende creatinineklaring van meer dan 60 ml/min hebben met behulp van de Cockcroft-Gault-formule bij screening.
6. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon. De proefpersoon wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek dat in het protocol wordt beschreven.

Uitsluitingscriteria:

1. Gezonde proefpersonen van Japanse etniciteit en elke gezonde proefpersoon met 1 ouder of grootouder (moeder of vader) van Japanse etniciteit.
2. Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de PI, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
3. Geschiedenis of aanwezigheid van GI, lever- of nierziekte, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
4. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP.
5. Geplande intramurale chirurgie, tandheelkundige ingreep of ziekenhuisopname tijdens het onderzoek.
6. Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek, zoals beoordeeld door de PI.
7. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Abnormale vitale functies, na 5 minuten rugligging bij screening en dag -1, gedefinieerd als een van de volgende:

(1) Systolische bloeddruk <90 mmHg of ≥140 mmHg (2) Diastolische bloeddruk <50 mmHg of ≥90 mmHg (3) Hartslag <45 of >85 slagen per minuut (BPM) 9) Klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG met 12 afleidingen die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren.

Deze omvatten gezonde proefpersonen met een van de volgende:

1. Abnormale ST-T-golfmorfologie, met name in de door het protocol gedefinieerde primaire afleiding (V2) of linkerventrikelhypertrofie.
2. PR-intervalverkorting <120 ms (PR >110 ms maar <120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
3. PR-intervalverlenging (>200 ms). Intermitterend tweedegraads blok (Type 1 tweedegraads blok [Wenckebach-fenomeen] tijdens de slaap is niet exclusief]) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie.
4. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), onvolledige BBB of intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS >110 ms. Proefpersonen met QRS >110 ms maar <115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
5. Gemiddelde verlengde QTcF in rust > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms verkregen uit 3 ECG's.

10) Een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. chronische hypokaliëmie die niet corrigeerbaar is met supplementen, congenitaal of familiair lang QT-syndroom, of familiegeschiedenis van onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of eventuele gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en TdP veroorzaakt).

11) Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de PI. 12) Huidige rokers of degenen die in de afgelopen 30 dagen hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.

13) Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de PI.

14) Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocolade,) zoals beoordeeld door de PI.

15) Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het IMP.

16) Elke inname van grapefruit, grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na de eerste opname op Studiedag -1.

17) Gebruik van elk voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijn, inclusief antacida, analgetica (anders dan het gebruik van ibuprofen) tot 72 uur vóór de eerste doseringsdag tot het laatste vervolgbezoek, kruidengeneesmiddelen, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer (5 keer de halfwaardetijd) als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.

18) Positieve screening op misbruik van drugs, cotinine (nicotine) en/of alcohol bij de screening of bij elke opname in het studiecentrum.

19) Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld aan de hand van de PI of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als savolitinib of itraconazol.

20) Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.

21) Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 30 dagen of 5 ½ levens (welke van de twee het langst is) na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek.

Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet zijn gerandomiseerd in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.

22) Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca, Parexel of het onderzoekscentrum of hun naaste familieleden 23) Oordeel van de PI dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) lichte medische klachten heeft die de interpretatie van onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

24) Proefpersonen die veganist of vegetariër zijn of medische dieetbeperkingen hebben. 25) Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de PI. 26) Kwetsbare personen, bv. in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

27) Proefpersonen die eerder savolitinib hebben gekregen.

Daarnaast wordt een van de volgende zaken beschouwd als een criterium voor uitsluiting van het genetisch onderzoek:

28) Eerdere beenmergtransplantatie. 29) Transfusie van volbloed zonder leukocytendepletie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.